Roll with the punches: Fibroblast growth factor 10 alleviates pyroptosis of alveolar epithelial cells in different immune niches.
研究背景
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）死亡率高、肺部炎症严重，却无特异性治疗方法。成纤维细胞生长因子10（FGF10）有组织修复和抗炎作用，但在ARDS中的临床相关性和作用机制不明。本研究聚焦FGF10在ARDS患者中的表达水平、与预后关系及缓解急性肺损伤的分子机制。
方法速览
研究团队检测28名ARDS患者和20名健康对照者血清FGF10水平，分析其与临床预后关系；构建脂多糖（LPS）诱导的小鼠急性肺损伤模型，给予FGF10干预；运用单细胞RNA测序（scRNA - seq）、流式细胞术和免疫荧光分析等技术，研究FGF10对肺泡上皮细胞（AECs）焦亡的影响。
主要发现
- FGF10与ARDS严重程度和预后相关
ARDS患者血清FGF10水平显著低于健康对照组，生存组高于非生存组。FGF10水平高的患者总体生存率更好，住院时间长及需气管插管患者FGF10水平降低，且其与PaO₂/FiO₂比值正相关。同时，ARDS患者血清促炎因子水平升高。2. FGF10缓解小鼠急性肺损伤
LPS诱导的小鼠急性肺损伤模型中，LPS处理后小鼠血清FGF10水平下降，促炎因子升高，肺组织中FGF10及其受体表达降低。提前给予FGF10干预，可减轻肺组织炎症浸润、肺水肿，降低肺损伤评分和肺湿/干重比，减少支气管肺泡灌洗液中细胞总数、蛋白浓度等。3. FGF10抑制AECs焦亡
FGF10处理降低AECs中Ripk1、Casp8和Casp3的mRNA表达水平，逆转LPS处理导致的caspase - 8和caspase - 3剪切以及RIPK1磷酸化，抑制GSDME介导的焦亡信号通路激活。4. FGF10在不同免疫微环境下抑制AECs焦亡
在巨噬细胞或中性粒细胞与AECs的共培养体系中，FGF10能抑制LPS刺激下巨噬细胞诱导的AECs焦亡，还能减少中性粒细胞释放的促炎因子，抑制中性粒细胞焦亡。5. FGF10通过ATP/AMPK - RIPK1信号通路抑制AECs焦亡
LPS处理激活AMPK，促进RIPK1磷酸化，激活焦亡信号通路。FGF10降低AMPK磷酸化水平，其保护作用可被AMPK激活剂逆转。总结展望
本研究首次系统揭示FGF10在ARDS中的临床相关性及抑制AECs焦亡的分子机制，为ARDS精准治疗提供新思路。不过，研究存在临床样本量小、未在特定细胞缺失模型验证机制、未探索FGF10在其他程序性细胞死亡途径作用等局限，未来需进一步研究。