Pathological mechanisms and treatment strategies for immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis: insights from single-cell sequencing.
研究背景
免疫检查点抑制剂（ICIs）改善癌症治疗，但可能引发免疫相关不良事件，免疫检查点抑制剂相关性心肌炎（ICI - M）是罕见却严重的并发症，发病机制不明，传统测序技术难以揭示其细胞异质性。单细胞测序为理解ICI - M病理机制提供新视角。
方法速览
运用单细胞测序技术（如scRNA - seq、scTCR - seq、CITE - seq等）解析转录组、表观组、蛋白表达等多组学信息，研究ICI - M患者和动物模型。
主要发现
- ICI - M临床特征与挑战
ICI - M发生率约1%，死亡率高达50%，临床表现多样。联合免疫治疗增加心肌炎风险，缺乏有效靶向治疗，原因是对发病机制了解不足。
- 单细胞测序优势
传统批量测序掩盖细胞异质性，单细胞测序能揭示细胞异质性、轨迹变化及细胞间通讯网络，有助于解析ICI - M免疫微环境。
- 关键免疫细胞亚群
识别出多种免疫细胞亚群，CD8⁺ T细胞和巨噬细胞起核心作用。CD8⁺ T细胞损伤心肌细胞并激活巨噬细胞，巨噬细胞招募更多T细胞，加剧炎症。
- CD8⁺ T细胞动态变化
早期CD8⁺ T细胞高细胞毒性，疾病进展部分进入耗竭状态。它能识别心脏自身抗原，引发自身免疫反应。
- CD4⁺ T细胞调控作用
CD4⁺ T细胞有双重作用，效应CD4⁺ T细胞促炎，中央记忆CD4⁺ T细胞和调节性T细胞有心脏保护作用。
- 巨噬细胞异质性
不同类型巨噬细胞有不同作用，靶向NLRP3可减少致病性巨噬细胞，促进修复性巨噬细胞招募。
- 成纤维细胞作用
心脏成纤维细胞促炎，与心肌损伤程度相关，可放大炎症反应。
- 细胞间通讯网络
CD8⁺ T细胞与巨噬细胞形成正反馈循环，趋化因子 - 受体轴在细胞招募中起关键作用。
- 遗传与系统因素影响
宿主遗传背景、肠道微生物等可能影响ICI - M发生风险，ICIs还可能通过非免疫机制损伤心肌。
总结展望
单细胞测序提升了对ICI - M免疫微环境的理解，揭示关键细胞亚群及相互作用机制。靶向关键信号通路可缓解心肌炎并维持抗肿瘤免疫，为精准干预提供理论基础和潜在靶点。