PANapoptosis Elicited by Advanced Bismuth-Based Anticancer Drugs through Oxidative Damage.
研究背景
癌症治疗策略多样，金属类药物是重要手段。铂类药物有抗癌效果，但存在毒副作用和耐药性问题。铋作为人体必需微量元素，有低毒和良好代谢特性。本研究旨在开发基于四甲基吡嗪（TMP）的铋金属复合物（TMP - Bi），克服TMP缺点，探索其诱导癌细胞死亡机制，尤其是能否触发PANoptosis。
方法速览
采用体外和体内实验评估TMP - Bi抗癌效果。体外实验有CCK - 8法测细胞毒性、流式细胞术分析凋亡等；体内用4T1乳腺癌小鼠模型，还有组织病理学和免疫组化分析评估安全性，以及转录组测序和KEGG/GO富集分析揭示分子机制。
主要发现
- 显著增强抗癌并诱导PANoptosis：体外和体内实验显示，TMP - Bi增强了TMP抗癌效果，主要通过诱导PANoptosis，激活凋亡、焦亡和坏死性凋亡通路。
- 氧化损伤诱导线粒体功能障碍：TMP - Bi提高细胞内ROS水平，使线粒体膜电位下降、抑制ATP释放，激活内源性凋亡通路，还促进焦亡通路激活。
- 体内抗肿瘤效果好且安全：在4T1乳腺癌小鼠模型中，TMP - Bi（C2复合物）有显著抗肿瘤效果，对主要器官无明显毒性，抑制肿瘤细胞增殖。
- 调控多种信号通路：转录组分析表明，TMP - Bi影响钙信号、TNF信号等多个关键通路，参与炎症反应、免疫系统调节等过程。
- 选择性高且低毒：与现有铋基药物比，TMP - Bi选择性指数高，对正常细胞毒性低，稳定性好，无明显系统性毒性。
总结展望
本研究首次报道TMP - Bi能诱导PANoptosis，为开发新型金属类抗癌药物提供新策略。它克服TMP缺点，多通路协同抗癌，生物相容性和安全性好。不过，研究主要基于4T1乳腺癌模型，需在更多肿瘤模型验证效果，探索临床应用潜力。