医疗科研新发现 | 菁易科研解读：ADT诱导认知障碍与肠道微生物-胆酸脑轴的关联

Gut Microbiota-Bile Acid-Brain Axis and TGR5-ERK1/2 Signaling Mediate ADT-Induced Cognitive Impairment.

研究背景

雄激素剥夺疗法（ADT）是晚期前列腺癌关键干预手段，但长期使用与认知功能障碍相关，其机制不明，肠道微生物群在其中的作用也未明确，本研究旨在探讨ADT后患者肠道代谢变化与认知障碍的关系。

方法速览

1. 建立PC3肿瘤荷瘤小鼠模型，手术去势实现ADT。
2. 用开放场测试、新物体识别测试和Y迷宫测试评估认知功能。
3. 通过16S rRNA测序分析肠道微生物群组成。
4. 用靶向和非靶向代谢组学分析粪便和海马区胆酸谱型。
5. 进行粪便微生物移植，评估对认知功能的影响。
6. 用Western blot分析TGR5和ERK1/2表达，验证TDCA神经保护机制。

主要发现

1. 肠道微生物群失调与认知障碍相关：ADT敏感组小鼠有明显认知障碍和肠道微生物群失调，胆酸转化菌群减少。粪便微生物移植证实肠道微生物群在ADT诱导认知障碍中的因果作用。
2. 胆酸水平下降与认知障碍相关：ADT敏感组小鼠肠道和海马区牛磺脱氧胆酸（TDCA）水平降低，补充TDCA可改善认知功能，ERK1/2抑制剂部分逆转该效应。
3. 血脑屏障受损与系统性炎症增加：ADT敏感组小鼠血脑屏障通透性增加，血清IL - 6和TNF - α水平升高，提示ADT诱导的低睾酮状态与炎症和血脑屏障损伤有关。
4. TGR5 - ERK1/2信号通路介导TDCA神经保护作用：补充TDCA提高海马区TGR5表达，增强ERK1/2磷酸化，ERK1/2抑制剂部分逆转认知改善。

总结展望

本研究首次揭示ADT诱导的认知障碍与肠道微生物群失调和胆酸代谢紊乱的关系，解析了TGR5 - ERK1/2信号通路在TDCA神经保护中的关键作用，提出调节胆酸代谢和激活TGR5信号通路缓解ADT认知障碍的潜在策略。但研究基于小鼠模型，存在动物模型限制、模型选择问题，下游机制也未完全阐明。