Prenatal and postnatal effects of gestational immune activation on synaptic and neurodevelopmental pathways via epigenetic mechanisms.
研究背景
母体免疫激活（MIA）是影响胎儿神经发育的重要环境风险因素，妊娠早期感染会增加后代神经发育和精神疾病风险。但MIA对大脑发育的长期分子影响缺乏系统研究。
方法速览
利用流感病毒感染诱导的MIA小鼠模型，结合交叉寄养实验，聚焦前额叶皮层神经元核的组蛋白修饰和转录组变化，评估MIA的产前和产后影响。
主要发现
- 产前影响：主要影响前脑和端脑发育相关基因调控元件，识别出差异增强子、启动子和表达基因，富集于关键神经发育通路，重塑神经发育基因调控网络。
- 产后影响：主要影响轴突发生和突触组织相关通路，识别出差异增强子、启动子和表达基因，富集于神经退行性疾病等通路，增加后代神经精神疾病和成瘾行为易感性。
- 重叠与差异：产前产后MIA在增强子调控基因上有重叠，主要富集于突触信号通路，但也有阶段特异性，产前影响早期脑区形成，产后影响突触精细化。
- 与疾病关联：MIA响应区域在神经精神疾病风险位点上显著富集，增强子可能在遗传易感性中更重要。
- 核心调控机制：识别出多个关键转录因子，在多个MIA相关通路中富集，表明MIA通过保守调控核心影响神经发育。
- 生物学意义：MIA影响神经递质系统和神经发育基本过程，可能使大脑对环境挑战更敏感，还增加物质滥用易感性。
总结展望
本研究首次在细胞类型特异性水平揭示MIA对成年小鼠前额叶皮层表观基因组和转录组的长期影响，区分了产前产后作用，提供了MIA与神经精神疾病风险的机制联系证据。但研究存在局限，未评估母体健康和营养状况，未考虑微生物群影响，且主要聚焦神经元，未来需扩展至胶质细胞全面解析MIA对大脑发育的影响。