医疗科研新发现 | 菁易科研解读组蛋白赖氨酸L - 乳酸化调控机制

Biochemistry and regulation of histone lysine L - lactylation.

研究背景

组蛋白赖氨酸乳酸化（Kl - la）是新发现的代谢相关短链赖氨酸酰化修饰，在转录调控等细胞过程中起关键作用，与多种病理生理变化相关。本文聚焦Kl - la独特特征、与异构体区别及调节机制。

方法速览

文章介绍了区分赖氨酸乳酸化异构体的两种方法：特异性抗体和化学衍生化，还通过蛋白质组学研究鉴定Kl - la底物，运用定点突变和遗传实验验证其功能。

主要发现

1. 三种异构体：介绍了l - 乳酸化（Kl - la）、d - 乳酸化（Kd - la）和N - ε - (羧乙基)赖氨酸（Kce）三种异构体。Kl - la由l - 乳酸衍生，Kd - la和Kce分别由S - d - 乳酰谷胱甘肽和甲基乙二醛非酶促生成，且Kl - la在特定条件下广泛存在，后两者丰度极低。
2. 检测与分析：特异性抗体可区分不同异构体，化学衍生化通过放大立体差异分离异构体，助于明确Kl - la动态变化。
3. 酶促调节：乳酰转移酶和去乳酰酶分别调节Kl - la的添加和去除。p300和CBP等HATs催化其形成，HDACs和SIRTs去除乳酰基团，GTPSCS在核内合成l - 乳酰辅酶A促进其形成。
4. 非酶促途径：AARS1和AARS2可通过l - 乳酰辅酶A非依赖性途径催化乳酸化反应，但在组蛋白上作用相对较小。
5. 底物研究：蛋白质组学研究鉴定出多种Kl - la底物，分布于细胞核、线粒体和细胞质等，揭示其在多种过程中的潜在作用。
6. 基因功能验证：通过定点突变和遗传实验，如GTPSCS关键残基突变可特异性破坏Kl - la形成。

总结展望

1. Kl - la是主要的乳酸化异构体，在特定条件下占主导。
2. Kl - la受酶促调节，p300等催化形成，HDACs等去除乳酰基团，GTPSCS促进其形成。
3. 存在非酶促途径，但作用相对小。
4. Kl - la在巨噬细胞极化、肿瘤生长等多种生理和病理条件下发挥重要作用。