Oxytocin Receptor Regulates the Hippo/YAP Axis to Drive Hepatocarcinogenesis.
研究背景
肝细胞癌（HCC）预后差、治疗手段有限，Hippo信号通路及下游效应子YAP对其发生发展至关重要。寻找调节Hippo信号通路的治疗靶点，对提高HCC患者生存率意义重大。本研究通过无偏见siRNA筛选，发现催产素受体（OXTR）是HCC中Hippo/YAP轴的重要激活因子，并探究其作用机制。
方法速览
- siRNA筛选：筛选G蛋白偶联受体，鉴定OXTR为Hippo/YAP轴激活因子。
- 免疫组化和生存分析：利用TCGA数据库分析OXTR表达与患者生存关系。
- 细胞功能实验：用CCK - 8等实验评估OXTR对HCC细胞功能的影响。
- 体内实验：用裸鼠移植瘤模型评估OXTR对HCC进展的影响。
- 分子机制研究：用免疫共沉淀等技术探讨OXTR激活YAP的分子机制。
主要发现
- OXTR与HCC不良预后相关：对TCGA数据库中HCC样本分析，发现OXTR与Hippo基因特征显著相关，HCC组织中OXTR表达高于正常肝组织，且与不良预后相关。
- OXTR促进HCC进展：敲低OXTR抑制HCC细胞增殖、克隆形成和迁移能力，体内实验也抑制HCC生长。
- OXTR拮抗剂抑制HCC进展：OXTR拮抗剂atosiban处理HCC细胞，抑制细胞增殖等能力，体内实验抑制HCC生长并减少Ki67表达。
- OXTR激活YAP的机制：OXTR激活通过Gαq/11 - ROCK - LATS轴减少YAP磷酸化，促进其核定位和转录活性，使LATS1激酶活性下降，促进YAP去磷酸化。
- OXTR与YAP形成正反馈环：YAP可结合OXTR基因增强子区域，促进其转录，CRISPRi实验证实YAP在OXTR基因调控中的作用。
总结展望
本研究首次揭示OXTR通过Gαq/11 - ROCK - LATS轴激活YAP促进HCC进展的机制，发现OXTR与YAP正反馈环。同时表明OXTR拮抗剂atosiban可抑制HCC进展，为HCC治疗提供新靶点。不过，OXTR在其他癌症中的作用及atosiban临床应用，还需进一步研究和验证。