医疗科研新发现 | 菁易科研解读TMEM63蛋白疾病相关突变影响机制

Constitutive lipid scramblase activity underpins mechanosensitive TMEM63 channelopathies.

研究背景

TMEM63蛋白家族是广泛表达的高阈值机械敏感离子通道，兼具脂质翻转酶活性。人类TMEM63A、B和C点突变与神经发育障碍相关，但具体机制不明。Zheng等人研究了这些疾病相关突变对TMEM63蛋白脂质翻转酶活性的影响。

方法速览

1. 电生理实验：用膜片钳技术评估突变对离子通道功能的影响。
2. 分子动力学模拟：预测脂质翻转酶开放状态下的脂质翻转事件。
3. 结构解析：通过X射线晶体学和冷冻电镜技术解析人TMEM63A V53M突变体的结构。
4. 细胞实验：评估突变对细胞死亡率的影响。

主要发现

1. 疾病相关突变导致脂质翻转酶活性增加：研究人TMEM63B p.V44M突变及其对应的人TMEM63A p.V53M突变，结果显示这些突变使细胞外膜磷脂酰丝氨酸（PS）含量增加，细胞死亡率升高，且对离子通道功能无显著影响，而是导致脂质翻转酶活性增加。
2. 结构变化解释脂质翻转酶活性增加：解析人TMEM63A V53M突变体的开放和关闭状态结构，开放状态下跨膜螺旋形成侧向脂质转运裂隙，解释了脂质翻转酶活性增加。当特定位点突变减少结构灵活性时，活性恢复正常。
3. 水平疏水闩锁在脂质翻转酶激活中的作用：提出在脂质翻转酶关闭状态下，水平疏水闩锁稳定TM4a与TM0和TM6的结合，引入突变会破坏闩锁，导致脂质翻转酶持续激活，膜张力增加也会引发激活。
4. 突变导致脑萎缩和白质减少：这些功能获得（GOF）突变在体内导致脑萎缩和白质减少，可能是由于细胞表面PS增加，引发小胶质细胞介导的细胞破坏和其他细胞死亡过程。

总结展望

本研究首次揭示疾病相关突变对TMEM63蛋白脂质翻转酶活性的影响，解析了突变体结构并提出相关机制。但尚未解析TMEM63蛋白的离子通道开放状态结构，其脂质翻转酶功能在正常生理条件下的具体作用也需进一步研究。