Rethinking cancer of unknown primary: from diagnostic challenge to targeted treatment.
研究背景
癌症未知原发灶（CUP）是转移性恶性肿瘤，占所有恶性肿瘤的1 - 3%，预后较差。过去对CUP疾病生物学研究进展小，近期大规模队列随机试验表明分子指导治疗可改善有可操作靶点患者预后，免疫疗法也可能有益。
方法速览
- 诊断挑战与进展：CUP诊断困难，国际大型队列CUPISCO试验误诊率达35.8%，诊断不确定性因素多，适当诊断分类很重要。
- 病理学评估：病理学检查是CUP诊断基石，结合多种免疫组化标记物进一步分类肿瘤。
- 分子诊断技术：欧洲医学肿瘤学会（ESMO）指南推荐用分子诊断技术识别基因组改变，提供原发部位线索，常用下一代测序（NGS）。
- 液体活检：分析外周血样中循环无细胞DNA（cfDNA）即ctDNA，可全面捕捉遗传景观，Kato等人展示了其可行性。
- 免疫疗法：免疫检查点抑制剂（ICI）是CUP治疗关键部分，约30%患者有高肿瘤突变负荷（TMB）等因素与ICI良好反应相关。
- 人工智能辅助病理学：开发多种深度学习算法，如TOAD模型进行肿瘤类型识别。
- 综合基因组学评估：CUPISCO试验表明基于综合基因组学评估（CGP）的分子指导治疗（MGT）改善患者无进展生存期（PFS）。
主要发现
- 分子指导治疗在组织无关方式下可显著改善CUP患者PFS，对诱导化疗有反应的患者更明显。
- 基于基因表达谱或DNA甲基化谱的原发部位预测结合MGT可提高患者生存期。
- TMB、微卫星不稳定性（MSI）和PD - L1阳性是预测CUP患者对ICI治疗反应的重要生物标志物。
- 人工智能辅助的病理学和多组学评估有助于CUP的诊断和治疗决策。
总结展望
尽管在CUP诊断和治疗上取得进展，但许多国家患者面临分子检测和MGT及免疫疗法获取限制，未来需解决这些问题，推动CUP治疗发展。