A phenome-wide association study of genetically determined nicotine metabolism reveals novel links with health-related outcomes.
研究背景
吸烟是全球发病率和死亡率的主要原因之一，尽管吸烟流行率有所下降，但在许多国家仍居高不下。尼古丁代谢速率与吸烟量增加和戒烟困难有关，但其对健康影响的广度未充分表征。本研究旨在通过英国生物银行（UKB）数据集，探索尼古丁代谢物比值（NMR）与21,000个健康结局变量的关联。
方法速览
采用假设自由的表型广泛关联研究（PheWAS）方法，构建基于10个潜在因果单核苷酸多态性（SNPs）的遗传得分（GS），解释NMR变异的33.8%。研究分两阶段，先初步PheWAS分析，再对显著关联变量进一步验证，还比较了当前和从未吸烟者差异。
主要发现
- 肝酶水平：GS高的个体碱性磷酸酶（ALP）水平低、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平高，可能肝脏功能受损风险增加。
- 吸烟行为：GS高的个体每天吸烟量多、过去十年吸烟量增加，且更可能已戒烟且戒烟年龄早。
- 肺功能：当前吸烟者中，GS高的个体肺功能差，前吸烟者中关联减弱但仍显著。
- 血脂水平：GS高的个体胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白（LDL）水平高，载脂蛋白B/载脂蛋白A比率高，心血管疾病风险增加。
- 咖啡和茶消费：GS高的个体咖啡和茶消费量高。
- 健康预防措施：GS高的个体更可能因健康预防措施戒烟，但成功戒烟难度可能更大。
总结展望
本研究是首次针对NMR的全面PheWAS，揭示了尼古丁代谢与多种健康结局的新关联，还能区分尼古丁代谢的直接和间接效应。不过，研究存在样本选择偏倚、统计功效限制和数据重叠等局限性。