Integrated multimodel analysis of intestinal inflammation exposes key molecular features of preclinical and clinical IBD.
研究背景
炎症性肠病（IBD）由遗传和免疫相互作用驱动，现有临床前模型难再现人类疾病全貌。系统比较常用IBD模型，对识别保守分子机制和提高转化相关性至关重要。本研究通过多模型转录组分析，揭示预临床结肠炎/回肠炎模型与IBD患者队列的保守基因网络。
方法速览
研究者采用比较转录组分析，结合统计相关性和注释方法，分析13种常用IBD小鼠模型转录组。通过批量和单细胞水平数据，识别模型特异性和保守的共调控基因模块，开发SEPIA交互式网页工具。
主要发现
- 保守核心炎症特征：IBD相关基因网络在小鼠模型和患者队列间高度保守，调控T细胞归巢等功能。研究者开发小鼠肠道分子炎症评分（mMIS）评估炎症。
- 模型特异性细胞组成变化：不同IBD小鼠模型在B细胞、T细胞等细胞组成上有特异性变化，如部分模型有鳞状样上皮细胞、肌样细胞减少等。
- 代谢途径的保守性和特异性：与炎症相关代谢途径在多个模型下调，人类数据集也验证此模式，但部分模型在特定信号通路有特异性下调。
- 炎症相关基因的保守性：许多IBD相关基因在小鼠模型和患者数据集中保守上调或下调，如NOS2等在结肠模型普遍上调，PCK1普遍下调。
- 炎症对细胞亚结构的影响：炎症对肠道上皮细胞亚结构影响在特定模型和患者队列有保守性，炎症纤维母细胞和内皮细胞在羧酸代谢过程基因表达也有保守性。
- 模型与患者队列的比较：通过比较转录组数据，揭示模型特异性和保守的基因调控特征，不同模型与人类IBD队列在不同免疫激活途径相关。
总结展望
本研究首次系统比较13种常用IBD小鼠模型，识别保守基因网络和模型特异性细胞组成变化，开发mMIS和SEPIA网页工具。但研究存在局限性，如模型不能完全再现人类IBD复杂性，转录组数据受环境和微生物因素影响，部分细胞类型代表性差，需进一步研究。