Targeting the pyruvate dehydrogenase kinase/pyruvate dehydrogenase axis modulates neutrophil and smooth muscle cell pathological responses and prevents abdominal aortic aneurysm formation.
研究背景
腹主动脉瘤（AAA）威胁生命，炎症起关键作用，目前缺乏有效药物治疗。研究发现调节丙酮酸脱氢酶激酶/丙酮酸脱氢酶（PDK/PDH）轴可重编程免疫细胞代谢对抗炎症，本研究首次探讨其在AAA中的作用。
方法速览
- 转录组和蛋白质组分析：用三个独立转录组数据集和蛋白质组学分析评估PDK/PDH轴在人类AAA中的表达和磷酸化水平。
- 小鼠模型实验：在PPE诱导的AAA小鼠模型中用DCA治疗，通过超声成像和组织学分析评估对主动脉扩张的影响。
- 体外细胞实验：用不同剂量DCA处理人主动脉VSMC，评估对PDH磷酸化、乳酸产生等的影响，用siRNA敲低PDK1表达验证机制。
- 免疫组化和免疫荧光分析：评估DCA治疗对VSMC标志基因和中性粒细胞浸润的影响。
主要发现
- PDK/PDH轴在人类AAA中偏移：人类AAA组织中PDK1表达显著升高，PDK3显著降低，PDK4不变，PDK2表达结果不一致，AAA样本中PDH‑Ser293磷酸化和乳酸水平显著增加。
- PDK抑制预防实验性AAA形成：DCA治疗显著预防主动脉扩张，减少内径和外径的最大扩张。
- DCA治疗上调VSMC相关基因并下调中性粒细胞相关基因：DCA上调与VSMC相关基因，下调与中性粒细胞相关基因，保护血管壁完整性，减少炎症反应。
- PDK抑制保护VSMC的收缩表型：DCA上调收缩型VSMC标志基因表达，减少弹性纤维降解，增加αSMA + VSMC比例，有增加胶原蛋白含量的趋势。
- PDK抑制在体外影响VSMC的代谢和表型：DCA降低PDH磷酸化水平，减少乳酸产生，抑制VSMC迁移和增殖，逆转去分化，敲低PDK1表达有类似效果。
- DCA治疗减少中性粒细胞的招募和激活：DCA治疗组中性粒细胞介导的反应显著减少，减少中性粒细胞浸润和NETs形成，体外实验也证实抑制PMA诱导的中性粒细胞NETs释放。
- PDK表达与VSMC‑中性粒细胞相互作用在人类AAA中的关联：PCA分析结合VSMC和中性粒细胞基因表达可区分AAA和对照组，PDK1、PDK2和PDK3在区分中起重要作用，有腔内血栓的AAA样本中，PDK1表达显著上调，PDK2和PDK3显著下调。
总结展望
本研究首次揭示PDK/PDH轴在人类AAA中的作用，DCA治疗有预防AAA发展的多效性。不过研究存在样本来源局限、仅做预防性实验、模型有局限性等问题，后续有待进一步研究DCA在已形成AAA中的治疗效果及对破裂风险的影响。