In Situ Delivery of Gasdermin E mRNA Promotes Antitumor Immunity via Creatine-Elicited Type I Interferon Signaling in Monocytes.
研究背景
肿瘤微环境免疫抑制性强，限制了免疫治疗效果。Gasdermin E (GSDME) 介导的焦亡可激活抗肿瘤免疫反应。本研究旨在通过脂质纳米颗粒（LNP）递送GSDME mRNA诱导肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡（ICD），并探讨其对肿瘤免疫微环境的重塑作用。
方法速览
通过LNP递送GSDME mRNA转染肿瘤细胞，并在多种肿瘤模型中局部递送LNP‑Gsdme，同时进行RNA测序分析。
主要发现
- LNP‑Gsdme诱导肿瘤细胞免疫原性细胞死亡 LNP‑Gsdme转染肿瘤细胞后，激活Caspase 3，诱导GSDME蛋白切割和N‑GSDME产生，使细胞膜通透性增加，LDH和HMGB1释放量升高，ICD相关基因转录水平增强。
- LNP‑Gsdme抑制肿瘤生长并重塑肿瘤免疫微环境 局部递送LNP‑Gsdme，显著抑制肿瘤生长，增加CD8+T细胞浸润和细胞毒性功能，同时增加肿瘤内单核细胞比例。
- LNP‑Gsdme重新编程肿瘤内单核细胞 RNA测序显示，LNP‑Gsdme治疗后，肿瘤内单核细胞中与I型干扰素信号、先天免疫反应和T细胞介导的免疫反应相关基因显著富集，ISGs和抗原加工呈递相关基因表达上调。
总结展望
创新性：本研究首次揭示LNP‑Gsdme通过诱导肿瘤细胞ICD，释放肌酸激活单核细胞I型IFN信号通路，增强CD8+T细胞抗肿瘤免疫反应，提出肌酸为重要代谢性DAMP，为mRNA基因免疫治疗提供新见解和靶点。
局限性：研究主要在小鼠模型中进行，未评估在人类肿瘤模型疗效；不能排除其他细胞类型对其抗肿瘤效果的潜在贡献；未详细探讨其递送后可能引发的全身性炎症免疫反应。