PROX1: A Key Regulator of Hepatocyte Identity and Tumorigenesis.
研究背景
细胞命运可塑性失调可能引发疾病，转录因子在此过程中起关键作用。近期研究关注转录抑制子对癌症易感性的影响，发现肝特异性蛋白PROX1可维持肝细胞身份并抑制肝癌发展。
方法速览
- 计算方法：利用Tabula Muris数据，按三个关键标准识别PROX1。
- 细胞实验：在MEFs中过表达Prox1，验证其在肝细胞重编程中的作用。
- 动物模型：用多种肝癌小鼠模型评估PROX1的肿瘤抑制作用。
- 分子生物学技术：通过ATAC‑seq和RNA测序，分析Prox1在细胞命运可塑性和肝癌发展中的作用。
主要发现
- 维持肝细胞身份：PROX1在肝细胞中特异性表达，与非肝细胞基因相互作用，通过抑制替代命运主调节基因维持肝细胞身份。
- 抑制肝癌：肝癌患者样本显示，高表达PROX1与预后改善和生存期延长正相关。多种小鼠模型证明，PROX1可抑制肿瘤起始、减缓癌症进展，通过下调MYC及其相关信号通路抑制细胞增殖。
- 参与肝脏再生：在DDC诱导的肝脏损伤和再生模型中，Prox1在损伤时表达降低，再生时恢复。条件性Prox1敲除小鼠HNF4 + 肝细胞数量减少。
- 双重作用：Prox1在肝细胞重编程中抑制MEF特异性基因，增强肝细胞身份；在其他谱系中可作为激活因子。它通过促进染色质闭合和降低靶基因启动子表达抑制替代细胞命运。
- 差异表达：PROX1在肝细胞癌中表达高于胆管癌，与CCA标志物呈负相关，在不同肝癌模型中过表达均有肿瘤抑制效果。
总结展望
本研究首次系统揭示PROX1在肝细胞身份维持和肝癌抑制中的双重作用，提供了其在肝脏再生中作用的新证据，解析了分子机制。但研究未排除肝癌其他起源的可能性，还需研究不同致癌基因和肿瘤抑制基因驱动的HCC模型中PROX1的作用，以及不同病因下HCC中PROX1的作用。