LILRB1-directed CAR-T cells for the treatment of hematological malignancies.
研究背景
CD19 CAR-T是复发/难治性B细胞恶性肿瘤的标准治疗，但约50%患者因CD19抗原丢失治疗耐药，现有其他靶点疗效有限，亟需寻找新的治疗靶点。本研究通过蛋白质组学分析，发现LILRB1可作为CAR-T治疗的新靶点，其在B细胞恶性肿瘤中稳定表达，即使经CD19/CD20免疫治疗后仍保持表达。
方法速览
- 采用细胞表面蛋白质组学结合质谱分析，鉴定B-ALL PDX细胞的表面蛋白；
- 流式细胞术检测LILRB1在正常组织和恶性肿瘤中的表达；
- 构建两种不同的LILRB1 CAR-T细胞，通过体外体内实验评估其杀伤活性、特异性和安全性。
核心研究结果
- 靶点表达特征：LILRB1在B-ALL、B-NHL等多种B细胞来源恶性肿瘤及原代患者样本中稳定表达，在CD19 CAR-T或CD20抗体耐药的肿瘤中，LILRB1表达仍保持稳定，而CD19/CD20显著下调，适合作为替代靶点。此外LILRB1还在单核细胞性AML中高表达。
- CAR-T活性与特异性：本研究构建的2116型LILRB1 CAR-T杀伤活性更强，对LILRB1阳性肿瘤的杀伤效果与CD19 CAR-T相当，且可有效杀伤CD19阴性肿瘤，仅特异性杀伤LILRB1阳性细胞，不影响LILRB1阴性细胞，功能正常。
- 安全性评估：LILRB1 CAR-T对正常白细胞毒性较低，仅影响单核细胞，对B细胞、T细胞、NK细胞、正常造血干细胞毒性小，临床应用安全性较好。
- 体内疗效：在小鼠模型中，LILRB1 CAR-T可显著抑制B-ALL肿瘤生长，延长小鼠生存期，同时对单核细胞性AML也有良好杀伤效果。
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