20 years of histone lysine demethylases: From discovery to the clinic and beyond.
研究背景
组蛋白赖氨酸去甲基化酶（KDMs）自20年前被发现以来，其在物种发育、疾病发生中的重要性逐步被揭示。本文系统梳理了KDMs领域的研究进展，总结其功能与临床治疗潜力。
分类与酶学特性
目前已知KDMs分为两大类：FAD依赖的胺氧化酶和JmjC结构域含酶。FAD依赖的胺氧化酶代表为LSD1/KDM1A，主要去除H3K4me1/2甲基化；JmjC家族酶则通过氧化反应去除H3K9me3/2、H3K36me3/2等位点的甲基化。不同成员具有不同的底物特异性，功能各有差异。
核心生物学功能
KDMs通过与多种蛋白复合体相互作用调控基因表达，进而参与多个关键细胞过程：
- 基因与细胞周期调控：不同KDM成员通过结合不同复合体调控增强子功能，或调控复制相关组装，影响细胞周期进程
- DNA损伤修复：KDM可被招募至DNA双链断裂等损伤位点，促进修复复合体形成，维持基因组稳定性
- 活性受代谢调控：KDM活性直接受细胞内代谢产物影响，如JmjC酶活性可被积累的琥珀酸、延胡索酸抑制
- 发育调控：KDMs在早期胚胎发育、转录重编程、母源-合子转换中发挥关键作用，敲除可导致胚胎致死
疾病关联与研究展望
KDMs的异常与癌症、神经发育障碍等多种疾病密切相关：KDM5C突变会导致X连锁智力障碍，KDM6A缺失与急性髓系白血病相关，LSD1过表达可促进尤文肉瘤发生。
现有研究证实，KDMs在细胞功能、发育和疾病进展中发挥关键作用，其活性受代谢、蛋白互作等多重因素调控。未来研究将进一步挖掘KDM相关疾病的生物标志物，优化靶向治疗方案，推动KDM靶点向临床应用转化。