Distinct routes of clonal progression in SF3B1-mutant myelodysplastic syndromes.
研究背景
骨髓增生异常综合征（MDS）是多遗传变异驱动的克隆性干细胞疾病，临床进程异质性高。携带SF3B1剪接因子突变的MDS亚型通常预后较好，但部分共突变会导致不良预后，目前共突变如何在造血干祖细胞中协同驱动疾病进展的机制尚不明确，本研究由此展开探究。
研究方法
本研究整合临床与分子特征分析，结合基因编辑技术，探究不同风险共突变在SF3B1突变型MDS中的作用机制。
核心研究发现
- 不同高风险共突变诱导差异化转录改变
RUNX1突变上调炎症、免疫反应和信号传导相关基因，促进髓系相关基因集正向富集；STAG2突变则下调上述基因表达，导致髓系基因集负向富集，二者通过完全不同的分子路径发挥作用。
- 对髓系分化产生截然不同的影响
RUNX1突变减少红系分化，同时增加髓系细胞比例，整体促进髓系分化；STAG2突变同时抑制红系和髓系分化，导致未分化前体细胞积累，造成髓系分化阻滞。
- 特异性扩展不同造血干祖细胞亚群
两种高风险突变均可维持或扩展原始CD34+CD38-造血干祖细胞，但RUNX1突变特异性扩展最原始的CD34+CD38-CD133+亚群，STAG2突变主要扩展CD34+CD38-CD133-亚群；而低风险TET2共突变不会改变SF3B1突变型造血干祖细胞的亚群分布，证明高风险共突变的效应具有特异性。
研究结论
本研究揭示，RUNX1和STAG2突变通过不同的转录变化、分化效应和造血干祖细胞亚群扩展模式，驱动SF3B1突变型MDS的克隆进展，为理解MDS从低风险向高风险进展提供了新视角，明确了共突变模式在疾病发展中的关键作用。