Convergence of Cannabis and Psychosis on the Dopamine System.
研究背景
已有研究证实大麻使用障碍（CUD）患者精神病患病风险更高，且神经递质多巴胺在精神病发病中发挥重要作用，但二者关联的具体机制尚不明确。本研究采用**神经黑素敏感磁共振成像（neuromelanin-MRI）**作为多巴胺功能的观测指标，探究CUD与精神病是否存在共同的多巴胺系统改变。
方法速览
本研究为纵向观察队列研究，2019-2023年招募来自加拿大的受试者，涵盖伴/不伴CUD的人群，部分受试者合并首发精神分裂症（FES）。采用neuromelanin-MRI检测中脑黑质/腹侧被盖区（SN/VTA）的信号，通过线性混合效应模型分析信号与临床指标的关联，同时结合结构化临床访谈完成诊断，唾液THC检测和物质使用问卷评估大麻使用情况。
主要研究发现
- CUD与多巴胺系统改变显著相关：
研究发现CUD患者SN/VTA区域neuromelanin-MRI信号显著升高，且信号升高与C常见伙伴基因包括HLA-DRB1、CAPZA2和TRIM24，多数重排涉及MET第15外显子。MET重排常伴随MET拷贝数变异，致癌性重排更易出现局灶性部分相对增益。
- MET重排激活机制
体外实验验证HLA-DRB1::MET融合具有致癌性，其通过5’伙伴基因的二聚化/寡聚化域激活MET下游信号通路，符合经典MET激活模式。
- 韦布雷替尼的临床抗肿瘤活性
14例MET融合阳性实体瘤患者接受治疗后，客观缓解率（ORR）达50%，疾病控制率（DCR）为79%，在肺癌、肝内胆管癌、胰腺癌等多种癌种中均观察到明确的抗肿瘤活性，部分肺癌患者疗效持续超过3年，目前仍在接受治疗。
- 韦布雷替尼的耐药机制
疾病进展患者中检测到MET激酶域D1228位点突变，该突变会破坏韦布雷替尼与MET的结合从而导致耐药，但这类突变仍对卡博替尼等II型MET抑制剂敏感。
总结展望
本研究首次系统解析了实体瘤中MET重排的临床基因组特征，初步证实韦布雷替尼对MET融合阳性实体瘤具有显著抗肿瘤活性，同时明确了其激活与耐药机制，为MET重排实体瘤的精准治疗提供了重要依据。但受MET重排低发生率影响，本研究样本量较小，仍需更大样本量的研究进一步验证结论。