The tumour microenvironment in pancreatic cancer - new clinical challenges, but more opportunities.
研究背景
胰腺导管腺癌（PDAC）患者化疗后多会疾病进展且预后差，这与癌细胞内在因素和肿瘤微环境（TME）有关。结合改进的前临床模型、单细胞空间多组学技术及机器学习模型，为解开TME复杂性提供新方法。
方法速览
综合运用改进的PDAC前临床模型、单细胞空间多组学技术以及基于机器学习的模型进行研究。
主要发现
- 致密间质：是PDAC TME主要特征，限制血管化、药物递送和免疫浸润，但敲除SHH基因耗尽致密间质会使肿瘤生长更激进，它还支持免疫细胞网络，限制肿瘤细胞生长和扩散。
- ECM：由糖蛋白等构成网络，肿瘤和基质细胞沉积大量纤维性ECM，不同水平的特定胶原蛋白与临床结果相关。
- CAFs：是PDAC基质主要组成部分，可分为myCAFs、iCAFs和apCAFs等亚型，具体功能逐步阐明。
- 免疫细胞靶向：免疫检查点抑制剂在PDAC中效果有限，尝试用癌症疫苗诱导T细胞活化。
- TME代谢重编程：致密间质形成独特代谢环境，抑制谷氨酰胺代谢可增加CD8+ T细胞浸润。
- KRAS抑制剂：开发出结合KRAS - G12C的小分子抑制剂，但存在抗药性，有多种抗药机制。
- TME重塑：TME变化可使癌细胞绕过对突变KRAS的依赖，如HDAC5过表达导致TME转变。
总结展望
- 致密间质有双重作用，既提供物理屏障又支持免疫细胞网络。
- 单细胞空间多组学技术可进一步解析CAFs功能异质性。
- 抑制谷氨酰胺代谢可提高抗肿瘤免疫反应。
- KRAS - G12D抑制剂有抗肿瘤效果，但抗药性机制待研究。
- TME重塑可克服对KRAS抑制剂的抗药性，提高治疗效果。