Astrocytic noncanonical WNT5B signaling modulates extracellular matrix remodeling and neuropathology in Huntington’s disease.
研究背景
亨廷顿病（HD）是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病，WNT信号通路失调是其重要病理特征。但WNT信号在HD发病机制中具体作用，特别是星形胶质细胞中非经典WNT5B信号通路的作用不明。此外，星形胶质细胞来源的MMP14是否通过WNT信号通路参与ECM降解和神经病理变化也未明确。本研究旨在揭示星形胶质细胞中WNT5B - NFATc2 - MMP14信号轴在HD中的病理作用，并探索其作为治疗靶点的潜力。
方法速览
研究者结合RNA测序、Western blot、免疫荧光染色、ChIP和启动子报告基因分析等实验方法，揭示WNT5B在HD中的作用机制。利用AAV介导的基因过表达或敲低技术，在HD小鼠模型中调控WNT5B、NFATc2或MMP14的表达，并通过行为学测试评估其对运动功能的影响。还使用染料木黄酮进行药理干预，评估其对HD病理和行为缺陷的改善作用。
主要发现
- WNT5B显著上调：HD患者和模型小鼠纹状体星形胶质细胞中WNT5B显著上调，mHTT可诱导星形胶质细胞中WNT5B异常表达。
- 诱导MMP14表达：WNT5B通过非经典WNT/Ca²⁺ - NFATc2通路诱导MMP14表达，NFATc2敲低可抑制MMP14表达。
- 促进ECM降解和神经元损伤：WNT5B - NFATc2 - MMP14信号轴促进ECM降解和神经元损伤，加速神经退行性病变。
- ERα拮抗NFATc2转录活性：植物雌激素染料木黄酮可激活ERα，拮抗NFATc2转录活性，降低MMP14表达，恢复ECM完整性。
- 靶向信号轴可缓解病理变化：靶向WNT5B、NFATc2或MMP14可恢复HD小鼠ECM完整性，减少神经元萎缩，降低炎症反应和神经元凋亡。
- 染料木黄酮治疗有改善作用：染料木黄酮治疗可降低MMP14表达，恢复ECM完整性，改善HD小鼠神经病理和行为缺陷。
总结展望
本研究首次揭示了星形胶质细胞中非经典WNT5B - NFATc2 - MMP14信号轴在HD中的关键作用，并提出染料木黄酮作为靶向该通路的潜在治疗策略。不过，研究主要基于小鼠模型和体外细胞实验，未来需在人类HD患者中验证信号轴的临床相关性，也需进一步评估染料木黄酮的长期安全性及最佳剂量。