医疗科研新发现 | 菁易科研解读：AHCY - 腺苷复合物如何影响肿瘤发生？

The AHCY-adenosine complex rewires mRNA methylation to enhance fatty acid biosynthesis and tumorigenesis.

研究背景

甲硫氨酸代谢对细胞过程尤其是肿瘤发生很重要，但其是否通过SAM非依赖机制参与表观遗传调控尚不清楚。本研究发现AHCY - 腺苷复合物通过非全局方式增加mRNA m6A甲基化，促进脂肪酸合成和肿瘤发生。

方法速览

研究运用CRISPR筛选、构建突变体、CLIP - seq和MeRIP - seq分析等方法，还采用AOM/DSS诱导的结肠癌小鼠模型及患者来源的异种移植模型进行研究。

主要发现

1. AHCY促进mRNA m6A甲基化

CRISPR筛选显示AHCY是调控mRNA m6A水平的关键酶，AHCY敲除使m6A水平降低，过表达则升高，且其缺失对m6A影响更显著，提示可能通过SAM非依赖机制调控。

1. ADO通过结合AHCY提高mRNA m6A水平

腺苷增加mRNA m6A水平且不依赖腺苷受体，其与AHCY结合形成复合物，促进AHCY二聚化，抑制FTO去甲基化活性。AHCY突变体无法结合ADO时，m6A水平无法恢复。

1. AHCY - ADO复合物抑制FTO活性

ADO促进AHCY二聚化，AHCY二聚体与FTO结合能力更强。分子动力学分析确定关键位点，AHCY D245A突变体无法与FTO结合，不能恢复m6A水平。

1. AHCY - ADO复合物调控FTO与RNA结合

该复合物结合FTO的Q86位点，干扰其与mRNA结合，抑制去甲基化活性，提高m6A水平，调控脂质代谢相关基因表达。

1. AHCY - ADO复合物促进脂肪酸合成和肿瘤发生

m6A修饰升高上调脂质合成基因表达，促进脂肪酸合成和肿瘤细胞增殖。AHCY缺失抑制相关效应，重新表达可恢复，特定突变体无法恢复。

1. AHCY - FTO轴促进体内肿瘤生长

AHCY条件性敲除减少肿瘤负荷，ADO促进肿瘤生长，靶向AHCY二聚体的肽段可抑制肿瘤生长，FTO缺失可部分逆转AHCY缺失的抑制作用。

1. AHCY - ADO复合物与肿瘤预后相关

AHCY高表达与结直肠癌、肺癌等患者较短总生存期相关，复合物评分高的患者预后更差。

总结展望

本研究揭示AHCY - 腺苷复合物的表观遗传调控机制，提出SAM非依赖性调控机制，还设计靶向AHCY二聚体的治疗策略。不过，复合物调控机制、AHCY - FTO轴在不同肿瘤中的作用及在人类肿瘤中的直接调控证据仍需进一步研究。