Zongertinib: First Approval.
研究背景
HER2突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中属罕见但有临床意义的分子亚型，预后较差。传统泛HER家族抑制剂疗效有限，部分HER2/EGFR双重抑制剂毒性大。因此，开发高选择性、安全的HER2靶向药很迫切。泽根替尼是不可逆小分子HER2特异性酪氨酸激酶抑制剂，为患者提供新选择。
方法速览
开展Beamion LUNG - 1试验的Ib部分，让75例既往治疗过的HER2突变NSCLC患者接受120 mg每日一次剂量的泽根替尼治疗，同时进行体外实验和动物模型实验。
主要发现
- 显著的抗肿瘤活性
经盲法独立中央评估（BICR），75例患者总体缓解率（ORR）为71%，7%完全缓解（CR），64%部分缓解（PR）。中位缓解持续时间（DoR）14.1个月，中位无进展生存期（PFS）12.4个月。58%缓解者缓解超6个月，3名脑转移患者2人客观缓解。
- 多种HER2突变抑制作用
体外实验中，泽根替尼对野生型HER2和YVMA突变型HER2的IC50分别为1.7 - 6.3 nM和19 - 20 nM，对野生型EGFR细胞几乎无抑制（IC50 > 5000 nM），还能抑制HER2近膜区突变细胞。动物模型中，单药可抑制YVMA突变HER2肿瘤生长，与其他药物联用对耐药肿瘤有协同抑制作用。
- 良好药代动力学和安全性
泽根替尼呈剂量依赖性药代特征，推荐剂量下平均Cmax为3.0 µM，AUC为34 μmol·h/L，半衰期12小时，生物利用度76%，2.5天达稳态，食物无显著影响。常见不良反应多为1 - 2级，3 - 4级事件发生率低。34%患者有严重不良反应，1%因肺炎死亡，28%需暂时停药，3%永久停药。
总结展望
泽根替尼已在美国、中国和日本获批治疗既往接受过系统治疗的HER2突变晚期或转移性NSCLC患者。多项临床试验正在进行，探索其在乳腺癌、胃癌等多种HER2异常实体瘤中的疗效，应用前景广阔。