Multiomics Mendelian randomization identifies serpin family G member 1 as a chronic obstructive pulmonary disease modulator.
研究背景
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球第三大死亡原因，目前缺乏有效疾病修饰疗法。其病因复杂，机制尚不明确。本研究旨在寻找可作为COPD生物标志物或治疗靶点的因果基因。
方法速览
采用多组学孟德尔随机化（multiomics MR）方法，整合蛋白质组和转录组关联分析（pQTL/eQTL）与全基因组关联研究（GWAS）数据，结合敏感性分析和共定位分析。还利用多个队列进行纵向验证，通过单细胞RNA测序等实验验证功能作用。
主要发现
- SERPING1是强因果候选基因：SERPING1的pQTL与COPD风险负相关，与肺功能指标正相关，在多个证据层级得到验证。
- 与肺功能下降负相关：较高循环SERPING1蛋白水平与早期随访FEV₁下降速率减缓显著相关，但长期随访显著性下降。
- 人群表达差异显著：欧洲人COPD患者SERPING1表达高于亚洲人，其表达受人群特异性调控机制影响。
- 改善小鼠肺功能：在小鼠模型中，SERPING1过表达改善肺功能，减轻炎症反应。
- 与补体系统相互作用：SERPING1与补体系统复杂关联，其作用部分通过补体系统介导。
- 细胞表达定位：SERPING1主要在肺成纤维细胞等中表达，其高表达细胞中相关基因显著富集。
- 敲低加剧炎症：SERPING1敲低加剧炎症反应，C1抑制剂可缓解。
总结展望
本研究确立SERPING1为COPD潜在生物标志物和治疗靶点，为精准治疗提供新方向。但SERPING1长期预测价值、人群表达差异机制及调控弹性纤维基因机制仍待研究。