Inhibition of de novo ceramide synthesis mitigates alpha-synuclein pathology in a Parkinson’s disease mouse model.
研究背景
帕金森病（PD）是进行性神经退行性疾病，特征为多巴胺能神经元丢失和α - 突触核蛋白聚集。近年发现鞘脂代谢尤其神经酰胺积累与蛋白质聚集和线粒体功能障碍相关，但神经酰胺在体内相关性及抑制其合成的治疗潜力不明。
方法速览
研究评估抑制神经酰胺从头合成在多种PD模型的治疗潜力，包括A53T α - 突触核蛋白转基因小鼠、PD患者原代神经元及人源中脑类器官模型。
主要发现
- 减少α - 突触核蛋白聚集，改善线粒体功能：在表达A53T突变α - 突触核蛋白的SH - SY5Y细胞中，敲除或药物抑制丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）可减少α - 突触核蛋白聚集，增强线粒体自噬和蛋白清除机制。使用SPT抑制剂myriocin也有类似效果。
- 改善PD小鼠症状，减少神经病变：在A53T α - 突触核蛋白转基因小鼠中，myriocin治疗降低神经酰胺水平，改善运动和认知功能，减少多巴胺能神经元丢失和磷酸化α - 突触核蛋白积累。
- 调控基因网络发挥神经保护：转录组分析显示，myriocin逆转炎症相关基因上调，上调突触传递和认知功能相关基因，增强线粒体自噬和稳态相关基因表达，抑制炎症和凋亡通路。
- 在患者来源模型中有效：在PD患者原代神经元中，myriocin增强线粒体自噬，改善线粒体形态；在人源中脑类器官模型中，减少磷酸化α - 突触核蛋白聚集，恢复TH阳性神经元数量。外源性补充神经酰胺则加剧病变。
总结展望
本研究首次系统评估抑制神经酰胺从头合成在多种PD模型的治疗潜力，揭示其作用机制和治疗靶点潜力。但研究有局限性，如myriocin长期安全性待评估，神经酰胺与α - 突触核蛋白聚集直接机制需深入探讨等。总体为PD治疗策略提供实验依据，为临床转化研究奠基。