Early synaptic pathology is associated with small tau aggregates in Alzheimer's disease.
研究背景
阿尔茨海默病（AD）以进行性认知障碍和记忆丧失为特征，病理有β - 淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结。但突触功能障碍和丢失与认知下降更相关，突触中tau蛋白小聚集物具高毒性，其在突触病理中的机制不明。本研究用先进技术对不同AD病理阶段人类前额叶皮层样本中突触tau聚集物进行表征。
方法速览
采用SynPull技术结合超分辨率显微镜（dSTORM、STED）对突触体中tau聚集物定量和形态分析。用SIMOA技术验证聚集物胞内定位，三维超分辨率成像确认其在突触内分布，用Bayesian推理评估tau聚集物与其他突触标记物共现概率。
主要发现
- 早期出现并随疾病进展增加：Braak 0期约3%突触体有AT8阳性tau聚集物，Braak 3期增至约13%，Braak 6期高达20%，数量也随疾病进展上升。
- 形态变化：主要为非纤维状，平均长度随疾病进展增加，“类纤维”聚集物比例在AD病例中显著增加。
- 与“吃我”信号共定位：phosphatidylserine在Braak 3期表达增加，与AT8阳性tau聚集物高度共定位。
- 与“不吃我”信号共定位弱：CD47在Braak 3期表达下降，与AT8阳性tau聚集物共定位程度低。
- Synaptogyrin - 3表达上调：其表达在Braak 3期增加，后期与AT8阳性tau聚集物共定位减弱。
- 多磷酸化特征：T181磷酸化tau在Braak 3期表达增加，Braak 6期多磷酸化tau比例进一步增加。
总结与展望
本研究系统揭示了突触tau聚集物在AD早期的出现、形态演变及其与突触功能标记物的相互作用，为理解tau介导的突触病理机制提供重要依据。但研究有局限性，如突触体提取方法无法全面反映后突触情况等。