Reprogramming of cancer metabolism via photoresponsive nano-PROTAC enhances pyroptosis-mediated immunotherapy.
研究背景
光动力疗法（PDT）可诱导肿瘤细胞焦亡触发免疫反应，但肿瘤微环境（TME）的高糖代谢和缺氧限制了其效率。为此，研究人员开发了光响应纳米蛋白水解靶向嵌合体（NanoTAC）。
方法速览
通过化学反应合成NanoTAC，包含PROTAC、酶切连接子和光敏剂。进行体外实验评估其光动力和代谢重编程效果，在三阴性乳腺癌（TNBC）小鼠模型开展体内实验，评估生物分布、抗肿瘤效果和免疫反应。
主要发现
- 光动力与焦亡诱导
NanoTAC在TNBC肿瘤区域积累并激活，光照射后PDT诱导焦亡，释放肿瘤相关抗原和损伤相关分子模式，驱动癌症免疫循环。
- 靶向降解与代谢重编程
NanoTAC的PROTAC部分靶向降解己糖激酶II（HK2），抑制肿瘤细胞糖酵解和线粒体呼吸，减少TME氧气消耗。
- 细胞形态与焦亡标志物
处理后的TNBC细胞出现焦亡典型特征，Western Blot显示caspase - 3活化使GSDME裂解。
- 抗肿瘤免疫反应
NanoTAC处理使肿瘤细胞表面CRT表达增加，释放DAMPs，促进树突状细胞成熟和细胞毒性T淋巴细胞启动。
- 生物分布与抗肿瘤效果
在TNBC小鼠模型中，NanoTAC在肿瘤区域积累高于游离光敏剂，显著减缓肿瘤生长，部分小鼠完全缓解。
- 适应性免疫与复发预防
肿瘤再挑战模型中，NanoTAC处理使小鼠对再次接种的TNBC细胞有抑制作用，效应记忆T细胞增加，相关细胞因子水平升高。
- 抑制转移
双侧肿瘤模型中，NanoTAC减少肺部转移灶，降低相关蛋白表达，增加CD8阳性细胞数量。
总结展望
本研究结合PDT和PROTAC技术，通过超分子自组装避免传统纳米药物载体问题，利用酶切连接子实现肿瘤特异性激活。不过，该研究缺乏临床试验数据，其在不同肿瘤类型的适用性和潜在副作用待进一步探讨。