Ubiquitin-centered post-translational modification crosstalk orchestrates tumor immunity and immunotherapy response.
研究背景
近年来癌症免疫治疗虽有进展，但面临响应率有限、耐药等挑战。泛素化作为关键蛋白质翻译后修饰，在肿瘤免疫相关过程中作用关键，且与其他修饰协同形成调控网络。
主要挑战
癌症免疫治疗分主动和被动两种类型。当前免疫治疗面临异质性疗效、耐药机制、免疫相关不良事件管理、生物标志物预测能力不足及联合治疗协同机制不清等问题。肿瘤细胞内在因素和肿瘤微环境成分也会抑制抗肿瘤免疫反应，导致免疫治疗耐药。
泛素化调节作用
- 调节TIME：肿瘤免疫微环境复杂，泛素化相关过程可调节其中免疫细胞和信号分子，是识别新治疗靶点和增强免疫治疗疗效的关键。
- 调节免疫细胞：泛素化和去泛素化机制调节T细胞、调节性T细胞和巨噬细胞等免疫细胞活性。
- 调节信号分子：泛素化过程调节TGF - β、TNFα等信号分子，影响肿瘤生存、增殖等。
- 介导肿瘤免疫逃逸：免疫检查点的表达和稳定性受泛素化相关酶调控，如PD - 1、PD - L1等。
- 与其他PTM串扰：泛素化与磷酸化、乙酰化等PTM相互作用，在肿瘤免疫中发挥重要作用。
靶向潜力与挑战
靶向泛素化策略在肿瘤免疫治疗中潜力显著，如TF、AMG - 232等。但靶向E3连接酶/DUB的调节剂面临选择性、安全窗口和药代动力学等挑战。
总结展望
泛素化是肿瘤免疫重要调控机制，与其他PTM广泛串扰。未来研究应解析PTM串扰动态，开发高选择性调节剂，采用合理组合策略并整合生物标志物，有望克服免疫耐药，改善患者生存。