Golgi fragmentation driven by the USP11 - ITCH axis triggers autolysosomal failure in neurodegeneration.
研究背景
高尔基体碎片化是AD、ALS等神经退行性疾病的早期显著特征，但其共享分子机制不明。已知泛素连接酶ITCH参与高尔基体形态调控，但其如何影响高尔基体、溶酶体及自噬 - 溶酶体系统稳态，导致神经毒性蛋白积累尚待研究。本研究旨在揭示ITCH相关分子机制及上游调控因子。
研究方法（原文未提及，此处省略）
主要发现
- ITCH诱导高尔基体碎片化：ITCH异常表达破坏高尔基体结构，依赖其E3泛素连接酶活性，且具高尔基体特异性，不影响内质网和线粒体。
- ITCH破坏溶酶体水解酶分选与成熟：ITCH使溶酶体分选因子从高尔基体解离，M6P修饰减少，影响水解酶分选和成熟，削弱溶酶体降解能力，敲除ITCH可恢复相关功能。
- ITCH抑制自噬 - 溶酶体降解通路：ITCH导致溶酶体功能障碍，影响自噬通量，自噬体积累，敲除ITCH可提高自噬周转效率，且自噬溶酶体融合受阻。
- ITCH促进神经毒性蛋白积累并加剧神经元损伤：ITCH增加ALS相关突变体TARDBP M337V水平，敲除ITCH可降低其水平，恢复神经元活力，且在多种模型中均有保护作用。
- USP11 - ITCH调控轴：去泛素化酶USP11与ITCH结合，稳定ITCH蛋白。USP11过表达诱导高尔基体碎片化，抑制剂可恢复结构。在AD和ALS患者及小鼠模型中，ITCH和USP11表达升高且相关。
总结展望
本研究首次揭示USP11 - ITCH轴调控高尔基体、溶酶体和自噬降解的核心作用，为理解神经退行性疾病蛋白稳态失衡提供统一分子机制。但研究主要基于细胞和动物模型，需在临床样本验证ITCH和USP11作为治疗靶点的可行性，且ITCH泛素化底物及机制待深入解析。