Unraveling the Pathophysiological Mechanisms of Phospholamban R14del Cardiomyopathy: A Comprehensive Overview.
研究背景
2006年在希腊家庭首次发现磷蛋白（PLN）基因R14del突变，该突变与严重心肌病相关，后在全球多国患者中被发现，但其致病具体机制不明。
方法速览
开发两种PLN - R14del敲入小鼠模型，即mPLN - R14del和hPLN - R14del模型，用于研究突变病理生理学。
主要发现
- 突变临床表现：40 - 48岁发病居多，也有年轻患者室速情况。表现从早期心电图和超声应变异常到双心室衰竭伴致命性心律失常，有心肌纤维化等病理特征。
- 动物模型研究：mPLN - R14del纯合子小鼠有心脏扩张等症状，杂合子18个月大时出现心律失常和心肌病；年轻杂合子hPLN - R14del小鼠有早期扩张型心肌病迹象和压力诱导的心律失常。
- 细胞水平改变：导致钙处理异常、收缩功能受损等多种细胞功能障碍，最终致细胞死亡和纤维化。
- 钙处理和收缩功能：影响钙循环，导致心律失常高风险，早期右心室受影响，长期双心室功能受影响。
- 蛋白质聚集和未折叠蛋白反应：导致心肌细胞PLN蛋白聚集，与内质网应激和未折叠蛋白反应激活有关，可能致细胞死亡。
- 线粒体功能障碍和脂肪酸氧化减少：导致线粒体功能障碍，影响脂肪酸氧化，可能致脂毒性和心肌细胞死亡。
- 炎症：PLN - R14del小鼠心脏有进行性炎症反应，鉴定出与全因死亡率相关的炎症标志物。
- 当前治疗策略：现有治疗如植入式心律转复除颤器、心脏移植和药物治疗只能延缓进展；新策略包括钙调节剂等，旨在纠正突变或改善心脏功能。
总结展望
PLN - R14del突变影响心肌细胞多种功能，机制尚不完全清楚。未来需探索关键分子靶点，研究方向包括基因编辑和RNA疗法，从根本解决遗传性疾病。