Reprogramming of cancer metabolism via photoresponsive nano-PROTAC enhances pyroptosis-mediated immunotherapy.
研究背景
光动力疗法（PDT）可诱导肿瘤细胞焦亡触发免疫反应，但肿瘤微环境（TME）的高糖代谢和缺氧限制其效率。为解决此问题，研究人员开发光响应纳米蛋白水解靶向嵌合体（NanoTAC）。
方法速览
- 设计与合成：通过化学反应合成NanoTAC，含PROTAC、酶切连接子和光敏剂。
- 体外实验：用细胞摄取等实验评估其光动力活性和代谢重编程效果。
- 体内实验：在三阴性乳腺癌（TNBC）小鼠模型评估生物分布、抗肿瘤效果和免疫反应。
主要发现
- 光动力与焦亡诱导：NanoTAC在肿瘤区域积累激活，光照射后PDT诱导焦亡，释放抗原和模式分子，驱动免疫循环。
- 靶向蛋白降解与代谢重编程：PROTAC靶向降解HK2，抑制糖酵解和呼吸，减少TME耗氧，改善PDT疗效。
- 细胞形态与焦亡标志物：处理后TNBC细胞有焦亡特征，激活caspase - 3使GSDME裂解。
- 抗肿瘤免疫反应：处理后肿瘤细胞表面CRT表达增加，释放DAMPs，促进DC成熟和CTL交叉启动。
- 生物分布与抗肿瘤效果：NanoTAC在肿瘤区域积累高于游离光敏剂，显著减缓肿瘤生长，部分小鼠完全缓解。
- 适应性免疫与复发预防：实现完全缓解的小鼠对再接种肿瘤有抑制作用，脾脏Tem增加，血清细胞因子水平升高。
- 抑制转移：在双侧肿瘤模型中，NanoTAC减少肺部转移灶，降低相关蛋白表达，增加CD8阳性细胞。
总结展望
NanoTAC结合PDT和PROTAC技术，通过代谢重编程增强光免疫治疗效果，有优异靶向和抗肿瘤能力，还能预防复发和抑制转移。不过，缺乏临床试验数据，其在不同肿瘤类型的适用性和副作用有待探讨。