Molecular Landscape and Therapeutic Strategies of Lung Cancer Lineage Plasticity.
研究背景
肺癌腺癌（LUAD）向小细胞肺癌（SCLC）或肺鳞状细胞癌（LUSC）的组织学转化是治疗耐药重要机制，但其分子驱动因素不明。
主要内容
- 组织学转化背景：约三分之二LUAD患者有致癌驱动突变，靶向治疗虽改善预后，但转移性LUAD仍难治愈，约14%的EGFR突变LUAD患者会发生组织学转化。
- 基因组变化：T - SCLC保留原LUAD的EGFR突变，RB1和TP53双重丢失是转化关键驱动因素，PI3K/AKT通路基因改变可能有作用。
- 表观遗传学变化：表观遗传重编程对肺癌细胞谱系可塑性关键。EZH2在T - SCLC和T - LUSC中上调，抑制它或阻断转化；抑制LSD1可减少可塑性；DNA甲基化重编程也重要。
- 转录组变化：EGFR突变的LUAD向T - SCLC转化伴随神经内分泌谱系转录重编程；T - LUSC中SOX2等表达上调，NKX2 - 1和肺泡分化程序被抑制。
- 治疗策略：针对EZH2、LSD1和DNMT1等表观遗传修饰因子治疗有潜在疗效；PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂联用有延长部分缓解效果；致癌信号通路激活提供治疗新机会。
- 液体活检：通过循环肿瘤DNA（cfDNA）检测小细胞转化和早期癌症，cfDNA表观基因组学分析区分EGFR阳性LUAD和T - SCLC准确性高。
主要结论
- LUAD向SCLC或LUSC组织学转化涉及复杂基因组、表观遗传学和转录组变化。
- 抑制表观遗传修饰因子及靶向相关通路的治疗策略有潜在疗效。
- 液体活检为非侵入性监测小细胞转化和早期癌症提供新工具。