NRF2 immunobiology in cancer: implications for immunotherapy and therapeutic targeting.
研究背景
NRF2是调节细胞防御机制的关键转录因子，参与抗氧化等反应。但其在多种癌症中的异常激活成研究焦点，本文探讨其在肿瘤免疫微环境中的作用及对临床治疗的影响。
主要内容
- NRF2激活机制：无应激时，KEAP1 - CUL3复合体使NRF2泛素化降解；应激时，KEAP1半胱氨酸残基修饰，释放NRF2入核启动转录。
- 癌症中激活机制：NRF2激活突变、KEAP1和CUL3功能丧失突变及miRNA调控等，致癌信号通路也有关联，导致NRF2持续激活，促进肿瘤发展和治疗抵抗。
- 在肿瘤免疫微环境中的作用：NRF2激活支持肿瘤细胞生存和代谢重编程，通过抑制NF - κB等途径助肿瘤逃避免疫监视，还调节免疫细胞功能抑制抗肿瘤免疫。
- 与免疫治疗反应的关系：NRF2激活与免疫检查点抑制剂耐药有关，高活性肿瘤免疫细胞浸润低、PD - L1表达高，免疫治疗响应差。
- 作为治疗靶点的潜力：有直接和间接抑制NRF2活性的小分子、利用代谢脆弱性的药物及纳米颗粒递送系统等策略。
主要结论
NRF2异常激活普遍存在，支持肿瘤生长和治疗抵抗，影响免疫治疗响应。它是预测免疫治疗反应的生物标志物和潜在治疗靶点，未来需探索克服免疫逃逸和提高治疗敏感性的策略。