Inhibition of Hippo Signaling Through Ablation of Lats1 and Lats2 Protects Against Cognitive Decline in 5xFAD Mice via Increasing Neuronal Resilience Against Ferroptosis.
研究背景
阿尔茨海默病（AD）是常见痴呆症，病理特征有淀粉样蛋白β斑块、tau神经纤维缠结积累及神经炎症。Hippo信号通路在细胞生长和存活中起关键作用，其过度激活与神经退行性疾病有关，但在AD中的作用不明。本研究旨在探讨抑制该通路能否改善5xFAD小鼠认知功能并减少神经退行性病变。
方法速览
- 动物模型：用5xFAD小鼠作AD模型，条件敲除Lats1和Lats2基因抑制Hippo信号通路。
- 行为测试：用Morris水迷宫、Y迷宫和开放场测试评估小鼠认知和行为。
- 组织学和生化分析：通过Nissl染色、免疫荧光和免疫印迹分析评估神经元密度、突触蛋白水平和脂质过氧化物水平。
- 原代神经元培养：评估细胞对不同细胞死亡模式的抵抗力。
- 转录组分析：通过RNA测序分析基因表达谱，揭示代谢途径变化。
主要发现
- 改善认知功能：敲除Lats1和Lats2基因抑制Hippo信号通路后，5xFAD小鼠在行为测试中空间学习和记忆能力更好，行为抑制更少。
- 减少神经退行性病变：Nissl染色显示，敲除基因的小鼠皮层第五层神经元密度和形态与野生型相似，免疫印迹分析显示突触蛋白水平较高。
- 增加神经元对铁死亡的抵抗力：原代培养神经元实验表明，敲除基因的神经元在铁死亡诱导剂处理下生存率更高，脂质过氧化物和脂质活性氧水平较低。
- 改变代谢途径：转录组分析显示，敲除基因的小鼠中与铁死亡相关代谢途径上调，免疫反应和细胞因子产生途径下调。
总结展望
本研究首次证明抑制Hippo信号通路可改善5xFAD小鼠认知功能并减少神经退行性病变，揭示了其通过调节代谢途径减少铁死亡、保护神经元的机制。不过研究仅在5xFAD小鼠模型中进行，缺乏其他AD模型验证，长期安全性需进一步研究，未来还需探索不同方法验证Hippo信号通路抑制效果。