The Role of P62/Nrf2/Keap1 Signaling Pathway in Lead-Induced Neurological Dysfunction.
研究背景
铅暴露被视为神经退行性疾病发展的重要因素，但铅诱导神经功能障碍的具体机制不明。本研究聚焦于氧化应激和自噬相关的P62/Nrf2/Keap1信号通路在铅致神经元损伤中的作用。
方法速览
采用体内和体外实验结合，利用大鼠模型和SH - SY5Y细胞系，运用血铅和海马铅浓度测定、Morris水迷宫测试等多种方法展开研究。
主要发现
- 铅暴露致神经功能障碍
铅暴露12周后，大鼠血和海马铅水平显著增加，行为测试显示逃避潜伏期延长、穿越平台次数减少，HE染色表明海马神经元受损。
- 氧化应激介导神经元损伤
铅暴露使细胞和海马区ROS水平上升，Nrf2蛋白表达下降、抗氧化酶活性降低、Keap1蛋白表达上调，破坏Nrf2/Keap1信号通路。
- 神经细胞自噬紊乱
铅暴露未明显增加自噬标志蛋白比例，但P62蛋白表达增加，大鼠海马区Tau蛋白表达上调，干扰自噬过程。
- P62与Keap1/Nrf2轴相互作用
铅暴露组大鼠海马区Nrf2蛋白表达下降，P62和Keap1蛋白表达增加且三者共定位，抑制自噬。5. 抑制氧化应激减轻神经功能障碍
NAC处理降低ROS水平，上调Nrf2和HO - 1蛋白表达，下调Keap1和P62蛋白表达，细胞可能不再依赖自噬清除。
- 激活Nrf2和促进自噬减轻神经功能障碍
Nrf2激活剂ATT增加Nrf2和HO - 1蛋白表达，减少Keap1和P - Tau蛋白表达；自噬诱导剂RAPA减少P62蛋白表达，增加自噬标志蛋白比例，降低Keap1和P - Tau蛋白表达。
总结展望
本研究首次系统揭示P62/Nrf2/Keap1信号通路在铅诱导神经功能障碍中的作用，提出抗氧化治疗和自噬诱导缓解铅神经毒性的策略。但研究多基于细胞和动物模型，铅剂量和暴露时间与实际有差异，抗氧化剂和自噬诱导剂的安全性和有效性也需进一步评估。