Persistent lineage plasticity driving lung cancer development and progression.
研究背景
肺癌是全球癌症死亡主因之一，有腺癌、鳞状细胞癌和小细胞肺癌等类型，肿瘤细胞常发生病理类型转换，体现谱系可塑性，在肿瘤发生发展中起关键作用。
主要内容
- 肺癌谱系可塑性基础：源于正常肺发育的复杂谱系发展，人类肺部从胚胎期前肠内胚层开始，经多阶段发育产生多种肺上皮细胞。
- 谱系可塑性分子机制：肺癌细胞通过转录因子和信号通路改变，在特定条件下转变组织学状态，如SOX2激活促LUAD向鳞状细胞癌转变，TP53和RB1失活是LUAD向SCLC转化关键。
- 微环境因素影响：肿瘤微环境中的缺氧、基质细胞和免疫细胞等，通过调节表观遗传景观重塑肿瘤细胞谱型，如缺氧诱导HIF - 1α稳定化和核转位，激活核心EMT转录因子。
- 在早期肺癌中的作用：早期肺癌发生发展需特定谱系调控，如仅致癌Kras G12D突变不能诱发黏液性腺癌，Nkx2 - 1表达减少且Kras G12D存在时才会形成病变。
- 在肿瘤进展中的动态变化：随肿瘤发展，谱系调控减弱，多克隆异质性增加，细胞可向鳞状或小细胞表型转变，使肿瘤易逃避免疫监视和产生耐药。
- 与治疗抵抗的关系：治疗压力可诱导肿瘤细胞进入“药物耐受前体”或DTP状态，暂停治疗或微环境变化时，细胞可重新分化，触发疾病复发。
主要结论
- 肺癌谱系可塑性贯穿肿瘤进程，从早期发生到转移和治疗抵抗。
- 肿瘤细胞通过基因组、表观遗传改变及微环境因素实现谱系转变。
- 谱系可塑性在肿瘤早晚期均有作用，影响肿瘤生物学行为和进化轨迹。
- 靶向谱系可塑性关键调节因子，结合现有标准治疗，或可改善患者预后。