NAD + Metabolism-Mediated SURF4-STING Axis Enhances T-Cell Anti-Tumor Effects in the Ovarian Cancer Microenvironment.
研究背景
卵巢癌侵袭性高、复发率高，一线化疗易耐药，且微环境低免疫响应阻碍免疫疗法。NAD+代谢或可增强免疫细胞功能，但NAD+代谢对T细胞在卵巢癌微环境中抗肿瘤功能的调节机制不明。本研究探讨外源性补充NAD+前体NAM的影响及机制。
方法速览
采用单细胞RNA测序分析卵巢癌微环境细胞NAD+代谢基因表达；体外共培养实验评估T细胞与癌细胞NAD+水平竞争；用分子生物学技术检测NAD+水平等；用小鼠皮下肿瘤模型评估NAM与PARPi联合治疗效果。
主要发现
- NAD+水平竞争影响T细胞抗肿瘤功能：癌细胞竞争性消耗NAD+，使T细胞NAD+水平降低，抑制其抗肿瘤功能。
- NAM补充增强T细胞功能：补充NAM提高T细胞NAD+水平，恢复其增殖、趋化能力，促进细胞毒性因子和细胞因子表达。
- NAD+介导p - STING/p - IRF3轴激活：NAMPT介导和NAM补充均能激活T细胞中该轴，抑制此轴会削弱T细胞杀伤活性。
- NAD+下调SURF4表达促进p - STING轴活化：NAD+升高促进SURF4泛素化降解，稳定STING在高尔基体定位，激活下游通路。敲低SURF4可激活该轴，上调抗肿瘤蛋白表达。
- NAM增强PARPi治疗的抗肿瘤免疫：PARPi单独不能激活T细胞中p - STING/p - IRF3轴，但处理后的癌细胞上清液可以。NAM与PARPi联合治疗抑制肿瘤生长，上调T细胞抗肿瘤基因表达，下调免疫检查点基因表达。
总结展望
本研究首次揭示NAD+代谢在T细胞抗肿瘤功能中的作用及NAD+水平调控SURF4 - STING轴活化的机制。不过，NAM药代动力学需优化，NAD+调节SURF4泛素化机制待明确，联合治疗免疫刺激效果也需更多实验验证。