Leveraging RAS-mSIN1 interaction to selectively inhibit mTORC2 employing competitive RAS binding peptide: implications in breast cancer metastasis.
研究背景
mTORC2在癌症进展和转移中至关重要，是抗癌靶标。但选择性抑制mTORC2而不影响mTORC1是癌症治疗未满足需求。本研究利用RAS - mSIN1相互作用，开发肽S - 016 - 1034，实现对mTORC2的选择性靶向。
方法速览
使用生物层干涉技术评估S - 016 - 1034与RAS亚型结合能力；用荧光显微镜和流式细胞术评估其细胞渗透性；通过免疫共沉淀和免疫印迹检测对RAS - mSIN1相互作用和mTORC2信号通路的影响；用转录组学分析评估对mTORC2相关转录程序的影响；进行细胞功能实验评估对细胞增殖等功能的影响；用小鼠模型实验评估体内抗肿瘤效果。
主要发现
- 结合RAS：S - 016 - 1034能直接结合活性RAS亚型，随机对照肽则无此能力。
- 细胞渗透性好：不受内吞途径限制，能有效渗透MDA - MB - 231细胞。
- 干扰相互作用：显著减弱mSIN1与RAS的结合，阻断mTORC2组装和激活。
- 选择性抑制信号通路：抑制mTORC2特异性磷酸化标记物表达，不影响mTORC1标记物。
- 影响细胞功能：减少乳腺癌细胞应力纤维形成，抑制IL - 4诱导的M2型巨噬细胞极化，不影响mTORC1调控功能。
- 体内抗肿瘤：在小鼠乳腺癌转移模型中，抑制肿瘤生长和远处转移，无毒副作用。
总结展望
S - 016 - 1034是首个能选择性抑制mTORC2的肽类化合物，经多种实验验证其效果，体内抗肿瘤显著。不过它血清稳定性低，作用机制待深入，临床转化面临挑战，需进一步研究优化。