Bezafibrate improves mitochondrial function, blood - brain barrier integrity, and social deficits in models of 22q11.2 deletion syndrome.
研究背景
血脑屏障（BBB）完整性对大脑功能至关重要，其损伤与多种神经疾病有关。22q11.2缺失综合征（22qDS）是遗传病，与精神疾病风险增加相关，该区域含六个线粒体基因。因22qDS患者存在BBB损伤，研究者假设线粒体功能障碍影响BBB功能并致行为异常，本研究旨在探讨其对BBB完整性和行为的影响。
方法速览
- 细胞培养：用人诱导多能干细胞（iPSC）分化为脑微血管内皮细胞（iBMECs）并检测线粒体功能。
- 动物模型：用22q11.2缺失的小鼠模型（22qMc）进行体内实验，评估BBB功能和行为表现。
- 药物处理：用贝扎非布雷特处理细胞和小鼠，评估其对线粒体和BBB功能的影响。
- 分子生物学技术：用RT - qPCR、Western blot和免疫荧光染色等检测相关基因和蛋白表达变化。
- 行为学测试：进行社交偏好和社会记忆任务测试，评估小鼠行为表现。
主要发现
- 线粒体功能受损：22qDS患者的iBMECs中线粒体呼吸功能显著下降，糖酵解速率也下降，导致ATP生成减少。
- 贝扎非布雷特改善线粒体功能：治疗显著提高22qDS iBMECs的线粒体呼吸功能，增加与线粒体融合和分裂相关的基因表达。
- 贝扎非布雷特增强BBB功能：治疗后，22qDS iBMECs的跨内皮电阻（TEER）显著提高，claudin - 5表达增加，BBB功能改善。
- 贝扎非布雷特改善社会记忆行为：在22qDS小鼠模型中，治疗减少血清蛋白外渗，提高claudin - 5表达，改善BBB功能和社会记忆表现。
- 线粒体功能与BBB完整性相关：BBB渗漏程度与社会记忆表现呈负相关，线粒体功能障碍导致的BBB损伤与22qDS小鼠社会记忆缺陷密切相关。
总结展望
本研究首次系统揭示线粒体功能障碍在22qDS中对BBB功能和行为的影响。贝扎非布雷特作为潜在治疗药物，可改善线粒体功能、增强BBB功能、改善患者行为表现。不过，研究存在细胞模型与体内环境有差异、机制研究不足、样本量有限等局限，需更大规模研究验证结果普遍性。