SARDH in the 1-C metabolism sculpts the T-cell fate and serves as a potential cancer therapeutic target.
研究背景
T细胞代谢对其功能状态至关重要。通过泛癌单细胞转录组图谱分析，发现参与一碳（1 - C）代谢的SARDH可能是T细胞代谢检查点，影响T细胞命运和功能，降低肿瘤控制效果，研究其作用及对肿瘤免疫治疗的影响意义重大。
方法速览
采用单细胞RNA测序分析肿瘤浸润T细胞转录组特征；进行代谢分析评估SARDH对代谢途径的影响；开展体内外实验测定T细胞激活、增殖等能力，建立三维肿瘤球和小鼠肿瘤模型；通过Western blot等技术检测基因表达和表观遗传修饰变化。
主要发现
- 抑制T细胞功能：敲低SARDH后，T细胞激活标志物CD69表达增加，CD8 + T细胞产生更多IFN - γ等，表明SARDH抑制T细胞激活和细胞毒性功能。
- 抑制T细胞迁移：敲低SARDH使T细胞迁移能力增强，过表达则减弱，在三维肿瘤球模型中，敲低SARDH的T细胞肿瘤浸润能力更强。
- 延缓肿瘤进展：SARDH敲除OT - 1 +小鼠中，肿瘤生长受抑制，敲除的T细胞在肿瘤中细胞因子分泌等能力更高。
- 代谢物调节：敲低SARDH后，T细胞中SAM水平增加、SAH水平降低，导致H3K79me2修饰增加，增强NF - κB信号通路激活。
- 甲基化依赖调节：SARDH敲低使T细胞H3K79me2修饰水平增加，NF - κB信号通路激活增强。
- 肉碱诱导表达：肿瘤微环境中肉碱积累，处理T细胞可上调SARDH表达，加剧T细胞功能障碍。
总结展望
本研究首次揭示SARDH在T细胞代谢中的重要作用，提出其作为T细胞代谢检查点，抑制SARDH可能是提高T细胞抗肿瘤效果的新策略。不过研究存在代谢组学数据缺乏、细胞类型特异性不明、机制验证不足等局限，后续需进一步研究。