Antibiotics unleash neuroinflammation.
研究背景
急性移植物抗宿主病（aGVHD）是异基因造血干细胞移植（allo - HCT）后的严重并发症，可影响中枢神经系统（CNS）。虽抗生素在allo - HCT中广泛使用，但其对CNS aGVHD的具体影响不明。Chatterjee等人研究微生物群丧失对CNS aGVHD的影响，揭示了微生物代谢物TMAVA的关键作用。
方法速览
研究使用了抗生素处理、无菌小鼠模型、野生型小鼠模型、基因表达分析、免疫细胞浸润检测、小胶质细胞激活分析以及TMAVA的外周给药实验等方法。
主要发现
- 微生物群丧失促进CNS炎症：抗生素诱导微生物群丧失，使SPF小鼠CNS浸润显著，IFN - γ产生的CD4 +和CD8 + T细胞增加，小胶质细胞通过TLR4/p38 MAPK信号轴强烈激活，导致神经认知功能障碍。
- 小胶质细胞是关键效应细胞：抗生素处理后，小胶质细胞呈促炎转录谱，耗竭小胶质细胞可恢复抗生素处理的SPF aGVHD小鼠认知功能，表明其在CNS aGVHD中起关键作用，且促炎状态与微生物群丧失相关。
- 不同模型中的微生物群影响：野生型和无菌小鼠接受抗生素处理和allo - HCT后，小胶质细胞激活增加，但CNS T细胞浸润未增加，说明不同微生物群因素控制CNS炎症反应不同方面。
- TMAVA是关键的微生物代谢物：TMAVA在抗生素处理和GF小鼠的血清、粪便等中含量减少，患者接受allo - HCT和aGVHD发作后血浆中也减少。外周给予TMAVA可抑制小胶质细胞TLR4/p38 MAPK信号传导，减轻神经认知功能障碍。
- 治疗潜力：工程化益生菌或酵母菌递送特定代谢物或免疫调节蛋白，可缓解炎症，改变CNS促炎状态。
总结展望
本研究首次揭示了微生物代谢物TMAVA在CNS aGVHD中的关键作用，提出工程化益生菌递送TMAVA作为潜在治疗策略。但研究主要基于小鼠模型，需人类临床试验验证，TMAVA具体作用机制也待深入研究。