Elevated Transglutaminase-2 in SOX10-Deficient Melanoma Promotes Tumor Onset and Decreases Intratumoral CD4+ T Cells.
研究背景
黑色素瘤异质性引发治疗抵抗与免疫逃逸。SOX10缺失使细胞从增殖转为侵袭、耐药状态，且此类细胞在免疫治疗中持续存在，因此明确SOX10下游免疫逃逸调节因子很重要。本研究聚焦SOX10缺失后黑色素瘤中TGM2表达及其对肿瘤发生和免疫微环境的影响。
方法速览
研究运用多种方法：用反相蛋白阵列分析SOX10敲除细胞蛋白质变化；通过RNA - seq和单细胞RNA - seq分析TGM2和SOX10表达关系；用多色免疫荧光和免疫组化检测TGM2和SOX10在患者样本中共表达；在免疫活性和免疫缺陷小鼠中注射TGM2过表达的黑色素瘤细胞评估肿瘤起始等；用流式细胞术分析肿瘤内T细胞亚群变化。
主要发现
- TGM2表达上调：SOX10缺失的黑色素瘤细胞系和患者样本中TGM2表达升高，且可通过抑制BET蛋白家族成员逆转。
- 促进肿瘤起始与免疫抑制：在免疫活性小鼠中，TGM2过表达促进肿瘤发生，依赖免疫系统；TGM2过表达使肿瘤内CD4+ T细胞减少，耗竭CD4+ T细胞可消除TGM2促肿瘤效应。
- 特定细胞状态中上调：TGM2在间充质样细胞状态和SOX10缺失的药物耐受细胞中表达上调。
- BET抑制剂作用：三种BET抑制剂处理SOX10缺失细胞，均使TGM2表达下降。
- 不影响间充质表型：敲低TGM2不影响SOX10缺失细胞的生长、药物耐受性或侵袭性。
总结展望
本研究首次揭示TGM2在SOX10缺失黑色素瘤中的免疫调节作用，发现BET抑制剂可下调TGM2表达，为靶向TGM2治疗提供新思路。不过，TGM2影响CD4+ T细胞的具体机制、临床应用可行性及在其他细胞类型中的作用仍需深入研究。