Pan-cancer Analyses Refine the Single-Cell Portrait of Tumor-Infiltrating Dendritic Cells.
研究背景
树突状细胞（DCs）在抗肿瘤免疫中起关键作用，但基于DC的抗肿瘤治疗临床效果不佳。探索肿瘤微环境中DC的异质性及不同癌症类型差异，可为免疫疗法提供新见解。本研究整合33种癌症超2500个样本的单细胞RNA测序数据，构建人类DC全面蓝图。
方法速览
采用大规模单细胞RNA测序数据，经严格质量控制和细胞类型注释识别DC亚群。用无监督聚类、基因集变异分析和转录因子调控网络分析等方法，表征亚群转录特性和功能潜力。还开发机器学习模型DCTypist用于自动化DC亚群注释。
主要发现
- 识别多种罕见DC亚群：通过单细胞转录组分析，识别10种主要DC亚群，包括cDC1、cDC2、pDC和LAMP3+ DC，还发现AS DCs和LC-like DCs，各亚群在癌症类型中丰度有差异。
- cDC2亚群功能多样：cDC2是主要成分，样本级多样性大。无监督聚类将其分为七个转录状态，各亚群有特定基因表达特征。
- AS DC亚群在肿瘤富集：在多种癌症中富集，尤其皮肤癌、消化系统癌和头颈部鳞状细胞癌。共享cDC2和pDC转录特性，高表达T细胞激活相关基因。
- LC-like DC亚群具免疫抑制表型：在多种癌症普遍存在且肿瘤组织富集。与正常皮肤LC相比，有更强免疫调节和迁移能力，高表达MHC-II相关基因，与肿瘤中调节性T细胞高丰度相关。
- 不同来源LAMP3+ DC功能有别：在多种癌症富集，功能异质性与发育来源有关。cDC1衍生的LAMP3+ DC高表达T细胞招募趋化因子和细胞因子，与CD8+ T细胞比例及抗PD1/L1治疗反应率正相关。
- 开发自动化DC分类器：DCTypist分类器在多独立数据集表现良好，能准确注释DC亚群，揭示pDC在免疫检查点阻断治疗中的潜在作用。
- 发现潜在DC疫苗靶点：比较肿瘤与邻近正常组织DC，发现TMEM176A和TMEM176B等候选基因，在未成熟DC高表达，在DC疫苗实验有免疫调节作用。
总结展望
本研究建立涵盖33种癌症的DC图谱，揭示罕见亚群及功能异质性，开发自动化分类器，发现潜在疫苗靶点。但存在区分增殖DC和巨噬细胞难、样本量差异致统计偏差、缺乏多组学验证等局限。