PI3K/Akt signaling pathway regulates CD155 expression involved in resistance to cancer immunotherapy.
研究背景
免疫检查点抑制剂在癌症治疗有显著疗效，但部分患者存在抵抗现象。TIGIT/CD155轴是抵抗关键机制之一，不过CD155表达调控机制未明。本研究旨在用CRISPR筛选技术识别关键调节分子，探讨其在肿瘤微环境中对CD155的调节作用。
方法速览
- 用CRISPR/Cas9技术筛选CD155表达关键调节分子。
- 通过siRNA和CRISPR/Cas9技术在细胞系和小鼠模型中敲低或敲除DYRK1A。
- 用DYRK1A抑制剂和PI3K抑制剂处理细胞和小鼠模型。
- 建立小鼠肿瘤模型评估PD - 1阻断疗法效果。
- 通过免疫组化和统计分析临床样本，评估CD155表达和Akt磷酸化水平与患者预后关系。
主要发现
- DYRK1A是关键调节因子：CRISPR筛选发现双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A（DYRK1A）是CD155表达关键调节因子。敲低或敲除DYRK1A显著降低CD155表达，克服PD - 1阻断疗法抵抗。
- 抑制DYRK1A可克服抵抗：体内实验中，DYRK1A敲除小鼠肿瘤模型CD155表达降低，对PD - 1阻断疗法敏感、预后好。免疫缺陷小鼠无此效果，表明效应由免疫反应介导。用DYRK1A抑制剂处理细胞也减少CD155表达。
- CD155表达与PI3K/Akt通路相关：PI3K抑制剂显著减少CD155表达，MEK和Hedgehog抑制剂无明显影响。敲低Akt1也降低CD155表达，支持PI3K/Akt通路在CD155表达调控中的重要性。
- 临床样本验证关系：分析96名接受PD - 1阻断疗法的头颈部鳞状细胞癌患者临床样本，发现高CD155表达与Akt磷酸化水平升高相关，这类患者无进展生存期和总生存期短。多变量分析确认CD155表达是独立预后因素，在炎症肿瘤微环境患者中，高CD155表达与较差预后相关。
总结展望
本研究首次揭示DYRK1A在CD155表达调控中作用，发现PI3K/Akt通路关键作用，结合多实验验证结果可靠性和临床意义。但研究主要集中在头颈部鳞状细胞癌，DYRK1A在正常免疫细胞中作用待研究，且临床试验数据有限，需更多临床研究验证DYRK1A抑制剂的效果和安全性。