医疗科研重大发现 | 菁易科研解读：TNFRSF18与结直肠癌肿瘤免疫动态

Multi-omics profiling identifies TNFRSF18 as a novel marker of exhausted CD8⁺ T cells and reveals tumour-immune dynamics in colorectal cancer.

研究背景

结直肠癌（CRC）是常见消化系统恶性肿瘤，与不良预后相关。CD8⁺ T细胞耗竭促进肿瘤免疫逃逸，但不同TNM分期下其动态演变及对预后影响不明。本研究整合多组学技术，揭示TNFRSF18为耗竭CD8⁺ T细胞新标志物，探讨肿瘤 - 免疫动力学变化。

方法速览

1. 从6名不同TNM分期CRC患者收集肿瘤及邻近非肿瘤组织，进行scRNA - seq、scVDJ - seq和stRNA - seq分析。
2. 用CellRanger、Seurat等工具处理和整合数据，去除批次效应，进行细胞类型注释和差异表达分析。
3. 通过GSEA分析CD8⁺ T细胞功能变化。
4. 用CellChat工具构建细胞间通讯网络，分析肿瘤与免疫细胞相互作用。
5. 用免疫荧光、RT - qPCR和Western blot等实验验证关键基因表达和功能。

主要发现

1. TNFRSF18表达与TNM分期相关：随TNM分期进展，CD8⁺ T细胞中TNFRSF18表达下降，CXCL13表达上升。TNFRSF18在早期肿瘤高表达，可作CRC初步筛查标志物。
2. TNFRSF18是耗竭T细胞优越标志物：ROC曲线分析显示，TNFRSF18预测T细胞耗竭能力强于CXCL13，免疫荧光验证其可靠性。
3. TNFRSF18调节T细胞功能障碍：TNFRSF18⁺ CD8⁺ T细胞有免疫检查点/调节基因上调和功能耗竭转录特征。Jurkat T细胞过表达实验确认其抑制作用，减少效应细胞因子产生。scVDJ - seq显示其克隆扩增能力增强，TNFRSF18⁻细胞免疫调节活性强。
4. 核糖体干细胞驱动CRC侵袭性表型：随TNM分期进展，恶性肿瘤细胞比例增加，与不良预后相关。肿瘤细胞中核糖体干细胞相关基因表达上调，可作诊断/预后标志物和治疗靶点。肿瘤微环境重塑致CD8⁺ T细胞耗竭，肿瘤细胞上调相关蛋白逃避免疫监视，形成正反馈循环。

总结展望

本研究首次整合多组学技术全面揭示结直肠癌肿瘤微环境动态变化，发现TNFRSF18为耗竭CD8⁺ T细胞新标志物，解析其调节T细胞功能障碍和免疫逃逸机制。但研究样本量有限，TNFRSF18功能需更多体内外实验验证，其临床应用效果也待进一步确认。