AR to GR switch modulates differential TDO2 - Kyn - AhR signalling to promote the survival and recurrence of treatment - induced dormant cells in prostate cancer.
研究背景
前列腺癌细胞经特定治疗后会进入休眠状态，可能重新激活导致复发。但治疗诱导的休眠到再激活的分子机制，尤其是代谢基础，尚不明确。本研究聚焦色氨酸代谢相关的TDO2 - Kyn - AhR信号轴在前列腺癌中的作用。
方法速览
研究运用多种方法：用LNCaP细胞系模拟ADT处理；通过Western Blotting检测蛋白表达；实时定量PCR检测基因表达；免疫荧光和免疫组化染色观察AhR核定位和TDO2组织表达；建立小鼠异种移植模型评估药物抑制效果；CUT&Tag分析AhR基因组结合模式。
主要发现
- 维持休眠细胞生存：ADT上调TDO2表达产生Kyn，激活AhR，维持ADT诱导的休眠前列腺癌细胞生存。
- 促进休眠细胞再激活和复发：AR到GR的转录因子转换调节TDO2持续表达，通过TDO2 - Kyn - AhR信号轴促进休眠细胞再激活和复发。
- 抑制剂延迟肿瘤复发：药理学抑制TDO2或AhR可显著延迟ADT后的肿瘤复发。
- CRPC阶段促进肿瘤进展：TDO2在CRPC阶段持续表达，通过Kyn - AhR信号轴促进肿瘤进展。
- 不同阶段信号差异调控：ADT诱导的TDO2 - Kyn - AhR信号激活抗凋亡基因，CRPC阶段激活增殖相关基因。
总结展望
本研究首次系统阐明TDO2 - Kyn - AhR信号轴在前列腺癌休眠和复发中的重要作用，发现AR到GR的转换机制，提出TDO2作为治疗靶点的潜力。不过，研究存在小分子抑制剂选择性、临床转化挑战和机制复杂性等局限，需进一步研究。