An approach to targeting Nav1.7 for pain sensations.
研究背景
疼痛是严重医疗问题，现有疗法因副作用受限。电压门控钠通道Nav1.7是开发非成瘾性镇痛药的有希望目标，但开发Nav1.7阻断剂困难。本研究旨在探索减少Nav1.7电流的策略。
方法速览
研究人员采用蛋白质 - 蛋白质相互作用测定、人类诱导多能干细胞衍生的感觉神经元实验、小鼠疼痛模型实验以及血压测量等技术，研究FGF13与Nav1.7相互作用对电流特性、神经元兴奋性和疼痛感觉的调节。
主要发现
- FGF13增强Nav1.7电流和痛觉敏感性：FGF13与Nav1.7相互作用，增强Nav1.7电流密度，增加痛觉感受器兴奋性和疼痛敏感性。
- PW164抑制FGF13 - Nav1.7相互作用并减少疼痛：PW164结合FGF1.3，阻止其与Nav1.7相互作用，抑制FGF13对Nav1.7电流的增强作用。在人类诱导多能干细胞衍生的感觉神经元中，抑制辣椒素引起的钠电流。
- PW164在动物模型中的镇痛效果：在小鼠模型中，PW164减少辣椒素注射引起的热和机械超敏反应，在2型糖尿病神经病变小鼠模型中，减少机械超敏反应。
- ZL192稳定FGF13 - Nav1.7相互作用并增加疼痛：ZL192稳定FGF13 - Nav1.7相互作用，增强Nav1.7电流，引起小鼠机械和热超敏反应。
- 人类感觉神经元中的验证：Nav1.7和FGF13在人类供体来源的感觉神经元中共表达，T2DN患者神经元中两者共定位程度更高。PW164减少T2DN神经元的动作电位发放。
- 对自主神经系统的影响：PW164对小鼠血压无明显影响，对交感神经系统活动无明显影响。
总结展望
本研究首次揭示FGF13是痛觉感受器中Nav1.7电流的重要调节因子，开发的选择性FGF13 - Nav1.7减弱剂PW164有潜在临床应用前景。但PW164在人体的安全性和有效性需进一步验证，其对其他FGF13亚型的作用也需探讨。