Irinotecan alleviates chemoresistance to anthracyclines through the inhibition of AARS1-mediated BLM lactylation and homologous recombination repair.
研究背景
化疗耐药性是癌症治疗的主要障碍之一。代谢重编程和表观遗传学改变与之相关，但具体机制不明。本研究揭示乳酸诱导的乳酰化通过调节同源重组修复（HR）促进蒽环类药物耐药。
方法速览
研究采用代谢组学分析检测乳酸水平；用LC - MS/MS技术进行全球乳酰组分析；通过细胞实验评估乳酰化对细胞耐药性的影响；用分子动力学模拟研究伊立替康与BLM蛋白的结合机制；在动物实验中评估伊立替康与蒽环类药物联用的疗效；开展单臂I期临床试验评估安全性和可行性。
主要发现
- 乳酸与耐药性相关：耐药肿瘤样本和细胞中乳酸水平显著高于非耐药样本，且乳酸水平增加与患者无复发生存率降低相关。
- 乳酰化促进耐药：耐药细胞中多个蛋白质乳酰化水平增加，BLM在K24位点乳酰化显著增加，增强了BLM稳定性，促进HR修复。
- 伊立替康逆转耐药：伊立替康与BLM K24位点结合，抑制BLM乳酰化，减少HR修复，增加细胞对蒽环类药物的敏感性，联合使用提高治疗效果。
- AARS1催化乳酰化：耐药细胞中AARS1表达显著增加，敲低AARS1减少BLM乳酰化水平，降低HR修复活性，AARS1催化BLM乳酰化。
- 临床验证有效性：在患者来源异种移植（PDX）模型中，联合用药提高治疗效果，减少HR修复和BLM乳酰化水平。初步临床试验显示联合用药安全可行。
总结展望
本研究首次揭示乳酰化在化疗耐药性中的作用，提出伊立替康靶向BLM乳酰化逆转耐药的新策略，并在多模型中验证了伊立替康的有效性。不过，仍需大规模临床试验进一步验证疗效和安全性，探索其他乳酰化蛋白质的作用及乳酰化介导的具体结构变化。