Targeting CD155 in lung adenocarcinoma: A5 nanobody-based therapeutics for precision treatment and enhanced drug delivery.
研究背景
肺癌是常见癌症及致死主因，非小细胞肺癌（NSCLC）占约85%，肺腺癌（LUAD）是常见亚型。现有靶向治疗有耐药等问题，开发新疗法需求迫切。CD155是有潜力的免疫治疗靶点，但其作为治疗递送靶点和调控黏附信号通路的潜力未充分探索。
方法速览
- 用流式细胞术和公共数据库分析CD155表达。
- 用噬菌体展示技术筛选纳米抗体，用SPR和分子对接模拟验证结合特性。
- 通过划痕愈合等实验评估纳米抗体对细胞迁移和侵袭的影响。
- 用Western Blot和免疫荧光技术检测蛋白表达变化。
- 用薄膜水合法制备负载DOX的脂质体，用DLS和TEM表征其性质。
- 在正位肺癌模型和人源肺癌类器官移植模型中评估A5 - LNP - DOX的效果和安全性。
主要发现
- CD155高表达与预后不良相关：CD155在LUAD中表达显著高于其他20种癌症，高表达与患者生存率差显著相关，在LUAD组织中表达明显高于正常肺组织。
- A5纳米抗体特性：筛选出高亲和力的A5纳米抗体，结合亲和力为0.23 nM，能选择性结合CD155阳性肺癌细胞，抑制细胞迁移和侵袭超50%。
- 调控PXN：A5纳米抗体处理使焦磷酸酶相关蛋白（PXN）表达显著下调，影响细胞黏附和迁移，作用具高度特异性。
- CD155/PXN轴作用：CD155和PXN共表达与LUAD患者不良预后显著相关，表明CD155 - PXN轴是重要治疗靶点。
- A5 - LNP - DOX效果：A5纳米抗体偶联负载多柔比星（DOX）的脂质体形成A5 - LNP - DOX，在体外和体内实验中肿瘤靶向能力和细胞毒性优越，在正位肺癌模型和人源肺癌类器官移植模型中显著抑制肿瘤生长，且安全性良好。
总结展望
本研究成功开发高亲和力A5纳米抗体，揭示CD155 - PXN轴机制，优化纳米药物递送系统，A5 - LNP - DOX有较高临床转化潜力。不过存在单一类器官模型局限性和潜在脱靶效应问题，未来需更多患者来源类器官验证及在人源CD155转基因模型中评估。