Faecalibacterium prausnitzii promotes anti - PD - L1 efficacy in natural killer/T - cell lymphoma by enhancing antitumor immunity.
研究背景
自然杀伤/T细胞淋巴瘤（NKTCL）是高恶性淋巴瘤亚型，多发生于亚洲和南美洲，预后差。免疫检查点阻断（ICB）疗法对多数NKTCL患者疗效有限。Faecalibacterium prausnitzii（F. prausnitzii）作为有免疫调节功能的下一代益生菌，其对ICB疗法效果的影响待探索。本研究旨在探讨F. prausnitzii能否增强抗肿瘤免疫反应，提高NKTCL患者ICB疗效。
方法速览
- 建立NKTCL小鼠模型，给予F. prausnitzii、抗PD - L1单抗、丁酸盐及其组合治疗。
- 用代谢组学分析检测小鼠粪便、血浆和肿瘤组织中丁酸盐水平。
- 用免疫组化和多色免疫组化评估肿瘤组织中Ki67、CD4、CD8和PD - L1表达。
- 用流式细胞术检测肿瘤和脾脏组织中CD4 + 和CD8 + T细胞比例及PD - L1表达。
- 用16S rRNA基因测序分析小鼠肠道微生物组成变化。
主要发现
- 联合治疗抑制肿瘤生长：F. prausnitzii与抗PD - L1单抗联合使用，显著抑制EL4肿瘤模型小鼠肿瘤生长，肿瘤体积、重量和荧光强度均降低。
- 丁酸盐发挥协同作用：F. prausnitzii处理使小鼠粪便、血浆和肿瘤组织中丁酸盐水平升高，补充丁酸盐与抗PD - L1单抗联合也能抑制肿瘤生长，减少Ki67表达。
- 增强抗肿瘤免疫：F. prausnitzii培养上清液和丁酸盐抑制JAK - STAT通路，下调PD - L1表达，联合治疗组CD8 + T细胞频率增加，CD8 + /CD4 + T细胞比值升高，肿瘤组织中IFN - γ水平提高。
- 缓解抗生素不利影响：抗生素预处理使抗PD - L1单抗治疗效果减弱，补充F. prausnitzii后肿瘤生长抑制效果恢复。
- 调节肠道微生物失调：抗生素处理降低小鼠肠道微生物多样性，补充F. prausnitzii后恢复，有益菌群相对丰度增加。
总结展望
本研究首次系统探讨F. prausnitzii与抗PD - L1单抗联合治疗NKTCL的协同作用机制，揭示丁酸盐的关键作用。但研究基于小鼠模型，需临床试验验证在人类患者中的效果，其他代谢物的潜在贡献也待研究。