Metformin-improved cognitive impairment in patients with schizophrenia is correlated with activation of tricarboxylic acid cycle and restored functional connectivity of hippocampus.
研究背景
认知障碍是精神分裂症显著特征，影响患者长期预后，有效治疗策略有限。三羧酸循环（TCA循环）紊乱和海马功能异常可能导致认知缺陷，其内在联系未明。二甲双胍或可改善患者认知，调节TCA循环。本研究探讨认知改善与TCA循环代谢物和脑功能的关系。
方法速览
研究纳入58名精神分裂症患者，随机分二甲双胍加药治疗组（1500 mg/天，24周）和对照组。用液相色谱串联质谱法测TCA循环关键代谢物水平，做MRI扫描，用阳性与阴性症状量表评估临床状况，用中国版MATRICS共识认知电池评估认知表现。
主要发现
- 二甲双胍治疗改善认知障碍：24周治疗使乳酸和丙酮酸水平降低，其他7个TCA循环下游代谢物水平增加，改善患者认知功能，尤其是工作记忆和言语学习。
- 海马功能连接的变化：治疗组第12周，左侧尾状海马与右侧内侧腹侧枕叶皮层功能连接降低；第24周，右侧尾状海马与右侧中额回功能连接增加，与认知改善相关。
- 认知改善与TCA循环代谢物的关系：工作记忆改善与α - 酮戊二酸、琥珀酸和乳酸血浆水平增加正相关，言语学习和工作记忆改善与乳酸变化相关，言语学习和工作记忆与α - 酮戊二酸、延胡索酸负相关。
- 治疗与TCA代谢物变化或功能连接变化的交互效应：第12周琥珀酸变化与二甲双胍治疗对第24周工作记忆改善有显著交互效应。
总结展望
本研究首次报道二甲双胍对精神分裂症患者TCA循环和脑功能的影响，揭示其通过调节能量代谢途径改善认知功能的机制。但研究存在样本量小、数据收集不完整、有潜在混杂变量和药物依从性影响、跟踪时间短等局限，未来需更大样本量和更长时间随访研究。